Identification de deux nouvelles cibles dans la gestion du stress oxydatif ; la protéine CFTR et la voie d’activation d’eIF5A
Auteur / Autrice : | Nicolas Melis |
Direction : | Christophe Duranton, Isabelle Rubera |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie |
Date : | Soutenance le 02/07/2015 |
Etablissement(s) : | Nice |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de PhysioMédecine Moléculaire (Nice ; 2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Pascal Barbry |
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Duranton, Isabelle Rubera, Pascal Barbry, Marcel Crest, Fabien Van Coppenolle, Thierry Hauet, Xavier Latour | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Marcel Crest, Fabien Van Coppenolle |
Mots clés
Résumé
Le stress oxydatif définit un phénomène cellulaire particulier caractérisé par un niveau élevé de molécules hautement réactives, essentiellement lié à l’utilisation de l’oxygène par les systèmes biologiques via la respiration. La dérégulation de l’état oxydatif de la cellule est à l’origine soit de processus d’adaptations efficaces (adaptation à l’altitude) soit de pathologies (AVC, infarctus). Ce travail de thèse s’est porté sur l’étude de deux nouvelles cibles pouvant induire une résistance/tolérance à la variation du stress oxydatif : la première est la protéine canal CFTR («Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator») et la seconde la voie d’activation d’eIF5A («eukaryotic Initiation translation Factor 5A»). Nous avons pu mettre en évidence que la protéine CFTR grâce à sa perméabilité au glutathion (l’antioxydant majoritaire cellulaire) est un modulateur de l’état oxydatif de la cellule, que ce soit lors de l’exposition à des agents cytotoxiques (cisplatine) ou lors de l’adaptation à des conditions hypoxiques chroniques. La deuxième cible identifiée est le facteur eIF5A qui est la seule protéine activée par la fixation d’un résidu hypusine. L’inhibition de cette modification post-traductionnelle protège les cellules d’une production d’espèces réactives induite par l’anoxie. Cette résistance à l’anoxie est accompagnée d’un profond remodelage métabolique et mitochondrial. Sur des modèles animaux d’ischémie (rein et cerveau), l’inhibition de l’activation d’eIF5A conduit à une protection des organes face à un manque d’oxygène. Ces études fondamentales ont des applications cliniques potentielles dans des pathologies humaines (infarctus, AVC, transplantation).