Développement d’une nouvelle stratégie pour la synthèse peptidique inversée

New Inverse Peptidic Synthesis

• Auteur / Autrice : Jean-Simon Suppo
• Direction : Jean-Marc Campagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 09/12/2015
• Etablissement(s) : Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Ongeri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Campagne, Sandrine Ongeri, Vincent Aucagne, Anthony Romieu, Laurence Feray, Gilles Subra, Renata Marcia de Figueiredo
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vincent Aucagne, Anthony Romieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Racémisation

Amides

Acides aminés -- Synthèse (chimie)

Peptides

Mots clés libres

Peptides

Acides-Aminés

Amides

Racemisation

Peptides

Amino-Acids

Peptides

Racemization

Résumé

Ce manuscrit traite du développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse peptidique inversée. En premier lieu, une procédure simple et dans des conditions douces de formation de liaison peptidique est abordée. Contrairement à la stratégie classique où un acide carboxylique est activé, la réaction à lieu en présence d’amines activées. La stratégie a été appliquée à la synthèse de dipeptides et s’est révélée particulièrement efficace dans le cas très sensible de la cystéine où aucune trace d’épimérisation a été détectée. Cette stratégie a également prouvé son efficacité dans les cas du test d’Anderson. La synthèse d’un tétrapeptide modèle dans la direction naturelle (N->C) a permis d’illustrer le champ d’application de la méthodologie. Parallèlement à ce travail, le développement de nouveaux groupements protecteurs silylés de la fonction acide carboxylique est abordé, potentiellement applicables dans le cadre d’une synthèse peptidique dans le sens naturel (N->C).

This manuscript deals with the development of a new inverse peptide synthesis. First, a mild, practical, and simple procedure for peptide-bond formation is reported. Instead of activation of the carboxylic acid functionality, the reaction involves an unprecedented use of activated α-aminoesters. The method provides a straightforward entry to dipeptides and was effective when a sensitive cysteine residue was used, as no epimerization was detected in this case. In a same time, the methodology has proved his efficiency concerning the Anderson’s test. The applicability of this method to iterative peptide synthesis was illustrated by the synthesis of a model tetrapeptide in the challenging reverse NC direction. Finally, the development of a new strategy of protection of carboxylic acid function into silyl esters was described en route to an application in reverse NC direction.