La modification de la méthylation de l'ADN régule le comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat : caratérisation des gènes impliqués

Modification of DNA methylation regulates cocaine self-administration in rats : characterization of genes involved

• Auteur / Autrice : Mathieu Fonteneau
• Direction : Jean Zwiller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 24/09/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Chatton
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Valérie Daugé, Nathalie Thiriet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Cortex préfrontal

Rats de laboratoire

Plasticité neuronale

Épigénétique

Régulation génétique

Cocaïne

Méthylation

ADN

Mots clés libres

Auto-administration de cocaïne

Épigénétique

Méthylation de l’ADN

Inhibiteurs des ADN méthyltransférases

5-aza-2’-désoxycytidine

Cortex préfrontal médian

Hdac2

Cocaine self-administration

Epigenetics

DNA methylation

DNA methyltransferases inhibitors

5-aza-2’-deoxycytidine

Medial prefrontal cortex

Hdac2

Résumé

La plasticité cérébrale pathologique qui se met en place en réponse à l'administration répétée de drogue nécessite des modifications de l’expression des gènes, au moyen,entre autres, de mécanismes épigénétiques tels que la méthylation de l’ADN. Dans ces travaux, nous avons montré que l’inhibition des ADN méthyl transférases par la 5-aza-2’-désoxycytidine augmentait les propriétés renforçantes de la cocaïne dans un protocole d’auto-administration intraveineuse, et ce, sans affecter la motivation des rats pour la cocaïne, ni la réactivation du comportement de recherche après une période de sevrage.L’analyse du méthylome dans le cortex préfrontal médian nous a permis de caractériser près de 190000 régions génomiques différentiellement méthylées suite au traitement par la cocaïne, en association ou non avec la 5-aza-2’-désoxycytidine. Nous avons sélectionné une vingtaine de régions situées soit dans les promoteurs soit au sein de gènes participant à la plasticité neuronale. L’analyse de la transcription de ces gènes a permis, pour certains d’entre eux, de corréler les variations de méthylation avec celles d’expression, comme dans le cas du gène Hdac2.

Repeated drug administration lead to pathological brain plasticity that requires modifications of gene expression through, among others, epigenetic mechanisms such DNA methylation. Here, we showed that DNA methyltransferases inhibitors such 5-aza-2’-deoxycytidine increase reinforcing properties of cocaine in an intravenous self administration paradigm without affecting the motivation of rats for the drug, nor drug seeking after withdrawal. The analysis of the methylome in the medial prefrontal cortex allowed us to identify approximatively 190000 differentially methylated genomic regions in response to cocaine treatment, in association or not with 5-aza-2’-deoxycytidine. We selected around twenty regions within promoters or body of genes known to participate in neuronal plasticity. The study of the transcription of these genes permitted for some of them to correlate the modifications of the DNA methylation with the modifications of the expression, like, for example, in the case of the gene Hdac2.