Couplages pallado-catalysés de N-tosylhydrazones : synthèse d’oléfines apparentées à l’isocombrétastatine A4

Palladium catalyzed coupling of N-tosylhydrazones : synthesis of olefines related to isocombretastatin A4

• Auteur / Autrice : Maxime Roche
• Direction : Abdallah Hamzé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 04/12/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Leroux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdallah Hamzé, Frédéric Leroux, Montserrat Gomez, Corinne Aubert, Jean-Daniel Brion, Mouâd Alami
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Montserrat Gomez, Corinne Aubert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie organométallique

Synthèse organique

Mots clés libres

Combrétastatine

Antivasculaire

N-tosylhydrazone

Couplage pallado-catalysé

Réaction tandem

Couplage oxydatif

Combretastatin

Antivascular

N-tosylhydrazone

Palladium catalyzed cross-coupling

Tandem reaction

Oxidative coupling

Résumé

Les travaux rapportés dans ce mémoire concernent le développement de nouveaux couplages pallado-catalysés de N-tosylhydrazones ainsi que leurs applications à la synthèse d’analogues de l’isocombrétastatine A4 (isoCA-4). La première partie du manuscrit est consacrée à l’étude de la réactivité de N-tosylhydrazones encombrées dans les couplages avec des halogénures d’aryle. Des conditions ont été mise au point afin d’avoir accès à des molécules 1,1-diaryléthylène ortho/ortho’-disubstituées en relation avec l’isoCA-4. Une autre partie de ce travail est dédiée au développement de réactions tandem impliquant une N-tosylhydrazone. Deux nouvelles transformations sont rapportées, une réaction tandem couplage de Barluenga-couplage de Buchwald-Hartwig, ainsi qu’une réaction tandem couplage de Barluenga-couplage de Suzuki-Miyaura. Dans le dernier chapitre, le couplage oxydatif d’indoles avec les N-tosylhydrazones a été examiné. Les N-vinylindoles synthétisés par ce couplage ont démontré des activités antiprolifératives prometteuses.

This thesis work concerns the development of new palladium catalyzed cross-coupling reactions of N-tosylhydrazones and their applications to the synthesis of isocombretastatin A4 (isoCA-4) analogs. The first part of this work is dedicated to the study of the reactivity of hindered N-tosylhydrazones in coupling with aryl halides. A protocol has been developed to synthesize ortho/ortho’-disubstituted 1,1-diarylethylenes related to isoCA-4. Another part of this thesis is dedicated to the development of tandem reactions involving N-tosylhydrazones. Two new reactions are reported, a Barluenga cross coupling-Buchwald-Hartwig cross coupling tandem reaction as well as a Barluenga cross coupling-Suzuki-Miyaura cross coupling tandem reaction. In the last chapter, oxidative coupling of indoles with N-tosylhydrazones was examined. N-vinylindoles synthesized by this way showed promising antiproliferative activities.