Génétique du développement des membres : contribution à son déterminisme moléculaire à partir de modèles d'étude en pathologie humaine

Genetics of limb development : from human limb malformations to the identification of molecular mechanisms

• Auteur / Autrice : Florence Petit
• Direction : Muriel Holder-Espinasse, Fabienne Escande
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance le 04/12/2014
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Jean-Pierre Aubert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Muriel Holder-Espinasse, Fabienne Escande

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines Hedgehog

génétique

Syndrome nail-patella

Anomalies morphologiques congénitales des membres

Dissertations universitaires

Polydactylie

Polydactylie

Mots clés libres

Malformations des membres

Syndrome Nail-Patella

LMX1B

Polydactilie préaxiale

SHH

SHFLD3

Syndrome de Nager

SF3B4

Limb malformations

Nail-patella syndrome

LMX1B

Preaxial polydactyly

SHH

SHFLD3

Nager syndrome

SF3B4

Résumé

Le développement du membre passe par des étapes complexes de polarisation, dans les axes dorso-ventral et antéro-postérieur, qui ont lieu en parallèle de la croissance proximo-distale du bourgeon. Le déterminisme génétique de ces étapes est encore imparfaitement connu. Il implique des facteurs de transcription dont l’expression est temporo-spatiale spécifique, compliquant leur identification. L’étude de cohortes homogènes de patients porteurs d’anomalies développementales des membres est l’un des moyens d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans leur modélisation. A cet effet, nous avons étudié des patients atteints de Syndrome Nail-Patella correspondant à un défaut de polarisation dorso-ventrale ; une grande famille de polydactylie préaxiale syndromique et une série de patients atteints de Syndrome de Nager comme modèles d’étude de la polarisation antéro-postérieure ; et enfin une cohorte de patients présentant des pieds et mains fendus correspondant à un défaut de la signalisation proximo-distale. Ces travaux nous ont permis de souligner le rôle crucial de la régulation d’expression génique dans la modélisation du bourgeon de membre et plus généralement dans le développement embryonnaire.

Limb development requires complex patterning along dorso-ventral, antero-posterior and proximo-distal axes. The molecular mechanisms underlying these stages are not fully delineated yet. Identification of the transcription factors involved is challenging because of their spatio-temporally restricted expression during limb bud development. Analysis of carefully selected series of patients affected with limb malformations is a clue to identify new mechanisms involved in this patterning. For this purpose, we studied several families presnsenting with Nail-Patella Syndrome corresponding to a disorder of dorso-ventral polarization; a large family affected with syndromic preaxial polydactyly and a series of Nager Syndrome cases as models of antero-posterior polarization; eventually, a cohort of patients affected with split hand/foot malformations corresponding to a defect in the signalisation center of proximo-distal growth and differenciation. This work has led us to emphasize the crucial role of gene expression regulation during limb bud patterning and more generally during embryological development.