Reconnaissance de surfaces protéiques par des foldamères d'oligoamides aromatiques

Recognition of protein surfaces by aromatic oligoamide foldamers

• Auteur / Autrice : Jeremie Buratto
• Direction : Bernard Gallois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie structurale
• Date : Soutenance le 07/01/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : : Université Bordeaux-I (1971-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tom Ceska, Ivan Huc
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Morelli, Lionel Mourey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oligomères

Foldamères

Interleukine 4

Mots clés libres

Reconnaissance de surface protéique

Foldamères d’oligoamides de quinoline

Interactions foldamère - protéine

Interleukine 4 humaine

Anhydrase carbonique humaine II

Proteic surface recognition

Quinoline oligoamide foldamer

Oldamer - protein interactions

Human interleukin 4

Human carbonic anhydrase II

Résumé

Les interactions protéine - protéine sont au centre de nombreux processus biologiques, et représentent des cibles thérapeutiques pertinentes pour le traitement de certaines maladies. La conception de molécules antagonistes visant à inhiber ces interactions requiert la reconnaissance spécifique d’une des surfaces protéiques impliquées. Les foldamères de type oligoamides de quinoline constituent de bons candidats. Leur production et leur fonctionnalisation sont relativement aisées. Ils adoptent des structures hélicoïdales semblables à celles rencontrées dans les protéines. Grâce à différentes techniques biophysiques (CD, SPR, diffraction des rayons X), nous montrons que ces molécules sont aptes à reconnaître une surface protéique. Deux protéines cibles ont été choisies : l’interleukine 4 et l’anhydrase carbonique humaine II.La stratégie retenue dans ce travail (ancrage du foldamère à la protéine via un bras espaceur) nous a permis d’obtenir des informations structurales sur les interactions foldamère – protéine avant toute optimisation de ces interactions. La première structure 3D d’un complexe foldamère de quinoline complexée à une protéine est décrite.

Protein-protein interactions are a central issue in biological processes and represent relevant therapeutic targets for the treatment of diseases. The design of antagonistic molecules directed towards the disruption of these interactions requires the specific recognition of protein surfaces. Quinoline oligoamide foldamers present all the properties to reach that point. They are easily synthesized and fold into helices (similar to α helices) which can be decorated. Thanks to biophysical studies (CD, SPR, RX diffraction), we demonstrate that these molecules are able to recognize protein surfaces. Two proteins have been studied: the human interleukin 4 and the human carbonic anhydrase II.The applied strategy (keeping the foldamer close to the protein surface via a linker) allowed us to gather structural information about foldamer protein interactions before any strong binding is established. The first crystal structure between a protein and an aromatic amide foldamer is reported.