Synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux peptides biomimétiques et de benzothiadiazines

Synthesis and pharmacological evaluation of new biomimetic peptides and benzothiadiazins

• Auteur / Autrice : Nadjib Kihal
• Direction : Sandrine Ongeri, Smaïl Khelili
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie pharmaceutique
• Date : Soutenance le 29/01/2013
• Etablissement(s) : Paris 11 en cotutelle avec Université de Jijel
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) - Molécules bioactives, conception, isolement et synthèse
• Jury : Président / Présidente : Jean-Daniel Brion
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Ongeri, Smaïl Khelili, Jean-Daniel Brion, Philippe Karoyan, Samir Benayache, Gilles Faury
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Karoyan, Samir Benayache

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alzheimer, Maladie d'

Protéine amyloïde bêta

Antiprotéases du VIH

Canaux potassiques

Mots clés libres

Canaux KATP

Cromakalim

Diazoxide

Amine

Aminoacide

Activité myorelaxante

Interactions protéine protéine

Protéase du VIH-1

SIDA

Peptide β amyloïde

Maladie d’Alzheimer

Carbonylhydrazides

Azatide

Peptidomimétique

Motif alcool fluoré

Dimerisation

Agrégation

Feuillet β

KATP channels

Cromakalim

Diazoxide

Amine

Aminoacide

Muscle relaxant activity

Protein interactions

HIV-1 protease

AIDS

Β amyloid peptide

Alzheimer's disease

Carbonylhydrazides

Azatide

Fluorinated and hydroxylated peptidomimetics

Dimerization

Aggregation

Β sheet

Résumé

Les canaux potassiques sensibles à l’ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l’activité myorelaxante de ces composés sur l’aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d’autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d’explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l’agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d’Alzheimer. L’inhibition de ces interactions serait donc d’un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d’Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d’une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d’autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d’après l’ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l’activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l’agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d’une part un pentapeptide capable d’inhiber totalement l’agrégation de Aβ1-42, et d’autre part des pseudopentapeptides capables d’accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l’influence de l’atome de fluor sur la structuration d’un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours.

ATP-sensitive potassium channels (KATP) play an important role in many cellular processes. The modulation of these channels by activating molecules may constitute very interesting pharmacological and medicinal applications. For this purpose, we have designed and synthesized new hybrid molecules cromakalim-diazoxide and diazoxide-amine/aminoacid. We also evaluated the relaxant activity of these compounds on aorta of rats. The obtained results do not show a significant relaxant effect. Studies on other tissues, including pancreatic  cells and uterine muscle, are envisaged to explore the potency of these compounds and their possible tissue selectivity.Otherwise, Protein-protein interactions play a fundamental role in almost all cellular processes. They are strongly involved in the formation of the dimeric structure of HIV-1 protease and β amyloid peptide aggregation involved in Alzheimer's disease. Inhibition of these interactions would be a therapeutic advantage for the treatment of AIDS and Alzheimer's disease. We designed and synthesized on one hand, molecular tongs based on carbonylhydrazide oligohydrazid (Azatide) fragments and in the other hand, pentapeptide molecules with a central fluorinated and hydroxylated aminoacid. Finally, we tested the ability of molecular tongs to disrupt the terminal β sheet of the HIV-1 PR to inhibit its dimerization and thus its activity. We have also conducted a structure-activity relationship study and According to the results it seems that flexibility is detrimental to the inhibitory activity. We evaluated as well the ability of new fluorinated and hydroxylated peptidomimetics to accelerate or inhibit the aggregation of Aβ1-42 peptide in order to reduce the presence of small toxic oligomers. The results are very promising that we succeeded in developing a pentapeptide able to completely inhibit the aggregation of Aβ1-42, and in the other hand pseudopentapeptides able to accelerate its aggregation. We also demonstrated the influence of fluorine on the structure of a pentapeptides. Studies by NMR and DC are in progress.