Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle de la protéine TRRAP, co-facteur des HATs, dans la régulation de la pluripotence des cellules souches embryonnaires et hématopoiétiques

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Auteur / Autrice : Carla Sawan-Vaissière
Direction : Zdenko Herceg
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 22/09/2010
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche sur le cancer
Jury : Président / Présidente : Pierre Couble
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Collas, Robert Feil

Résumé

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Les cellules souches embryonnaires et adultes sont strictement contrôlées et régulées par différents mécanismes comme l’auto-renouvellement, la différentiation et l’apoptose. Les enzymes impliquées dans la modification des histones et les différents statuts de la chromatine seraient responsables de la mise en place, du maintien et de la propagation des différents profils d’expression des gènes mais le mécanisme sous-jacent reste néanmoins mal compris. Dans nos études, nous avons identifié le rôle de Trrap, un cofacteur des histones acétyltransférases dans le maintien de l’auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires et adultes. La perte de la moelle épinière et une mortalité croissante sont survenues suite à la délétion conditionnelle du gène Trrap chez la souris. Ceci est dû à la perte des cellules hématopoïétiques progénitrices ainsi que des cellules hématopoïétiques souches par un mécanisme cellulaire autonome. L’analyse des cellules progénitrices, purifiées, de la moelle épinière à permis de révéler que ces anomalies sont associées à l’induction de l’apoptose indépendante de p53 ainsi qu’à la dérégulation des facteurs de transcription Myc. De plus, la délétion conditionnelle de Trrap dans les cellules souches embryonnaires induit la différentiation due au rôle important que Trrap joue dans la régulation du couplage de la méthylation de l’histone H3 aux lysines K4 et K27 appelées « domaines bivalents », le maintien du statut hyperdynamique de la chromatine et la régulation des gènes spécifiques à l’auto-renouvellement. Ceci est cohérent avec l’essentiel rôle de Trrap impliqué dans le mécanisme qui restreint l’induction de l’apoptose ou de la différentiation, ceci selon le type de cellules souches, et favorise le maintien de l’auto-renouvellement. Ces études ont permis d’identifier les différents rôles essentiels que Trrap joue dans le mécanisme qui permet le maintien des cellules souches embryonnaires et adultes ce qui soulève la possibilité que Trrap et les modifications des histones qui contrôlent l’auto-renouvellement pourraient être importants pour le développement et le maintien des cellules souches cancéreuses. Une meilleure compréhension du mécanisme commun qui implique Trrap et les modifications des histones contrôlant les éléments essentiels des cellules souches normales et cancéreuses s’avèrerait essentiel et très bénéfique pour les stratégies de thérapies épigénétiques qui ont pour but d’éradiquer les cellules souches cancéreuses