Les lipoamino acides : des vecteurs d'absorption pour l'administration transmembranaire de biomécules

• Auteur / Autrice : Christian Bijani
• Direction : Erick Joël Dufourc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie-Physique
• Date : Soutenance le 09/03/2010
• Etablissement(s) : Bordeaux 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Brisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Testet, Olivier Broussaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maud Cansell, Jean-Paul Douliez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transport biologique

Biomolécules

Mots clés libres

Diffusion dynamique de la lumière

Dichroïsme circulaire

Modélisation moléculaire

Protéines thérapeutiques

Synthèse de lipoamino acides

Voie nasale

Voie cutanée

Colloïdes

RMN des solides du deuterium

Cyclosporine A topique

Modèle de stratum corneum sain

Modèle de stratum corneum psoriasique

Résumé

Ce travail de thèse a pour objectif de développer des voies d’administrations moins contraignantes pour le patient que la voie injectable traditionnellement utilisée pour la délivrance de peptides et de protéines thérapeutiques. Nous nous sommes donc intéressés dans ce travail à la formulation de ces peptides et protéines par la réalisation de systèmes colloïdaux formés de vecteurs amphiphiles, les lipoamino acides (LAAs). Ces systèmes colloïdaux protéines/LAAs sont destinés à l’administration de peptides et protéines par voie nasale et par voie cutanée. Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec une industrie bordelaise spécialisée dans la formulation de principes actifs. La première partie de la thèse décrit la formation colloïdale de LAAs et de protéines thérapeutiques pour l’administration par voie nasale. Des études en dichroïsme circulaire nous ont donné des informations sur la structure secondaire des protéines dans le colloïde formé. L’analyse en diffusion dynamique de la lumière nous a apporté des informations sur la taille des complexes colloïdaux protéine-LAAs. La modélisation moléculaire nous a permis d’étudier la structure atomique de ces complexes colloïdaux. Enfin, pour évaluer la perméabilité membranaire de ces colloïdes, des études in vitro sur cellules nasales et des études précliniques ont été réalisées. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés au développement d’une formulation colloïdale à base de LAAs et de cyclosporine en vue du traitement par voie locale du psoriasis. L’efficacité de la formulation a été testée par RMN du deutérium grâce au développement et à la validation de modèles lipidiques de peau saine et psoriasique.

The aim of this thesis is to develop less constraining administration pathways than the injectable way traditionnaly used for the delivery of therapeutic peptides and proteins. In this work we focus in the formulation of these peptides and proteins by formation of colloidal system with amphiphilic vectors, the lipoamino acids (LAAs). These colloidal systems proteins/LAAs are intended for the administration of peptides and proteins by nasal and cutaneous pathways. This work was completed in collaboration with an industry located in Bordeaux and in the formulation of active ingredients. The first part of the thesis describes the colloidal formation of LAAs and therapeutic proteins for an administration by nasal route. Studies with circular dichroism gave information on the secondary structure of proteins in the colloid. Analysis using dynamic light scattering brought information on the size of the protein-LAAs colloidal complexes. Molecular modeling enabled us to study the atomic structure of these colloidal complexes. Finally, to evaluate the membrane permeability of these colloids, in vitro studies on nasal cells and preclinical studies were performed. In the second part, we developed a colloidal formulation containing LAAs and cyclosporine for treatment of psoriasis by local/topical administration. The effectiveness of the formulation was tested by solid state deuterium NMR on original lipidic models of healthy and psoriatic skin developed in the laboratory.