Étude de voies d'accès aux ecteinascidines

• Auteur / Autrice : Sandra Pinet
• Direction : Yannick Vallée
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés libres

Chimie

Chimie organique

Synthese chimique

Cycloaddition dipolaire 1,3

Esterification

Reaction pictet spengler

Synthese asymetrique

Diastereoselectivite

Isoquinoleine derive

Heterocycle azote

Compose bicyclique

Compose tricyclique

Ecteinascidine

Safracine

Saframycine

Isoquinoleine (tetrahydro)

-carboline (tetrahydro)

Résumé

Les ecteinascidines, substances extraites du tunicier ecteinascidia turbinata presentent des activites biologiques interessantes aussi bien in vitro qu'in vivo. La premiere synthese de l'ecteinascidine 743, a ete realisee, dans une optique exploratoire, en 1996 par corey et coll. Ces molecules sont formees de deux fragments tetrahydroisoquinoleiques (sous-unites a et b) relies a un troisiemes fragment (sous-unite c) par une lactone soufree a dix chainons comportant un motif spiro. La sous-unite c peut etre de type tetrahydroisoquinoleine, tetra, hydrocarboline ou amino. Nous avons envisage differentes strategies de synthese, impliquant la preparation d'acides amines non proteiques. Pour acceder aux sous-unites c, trois strategies ont ete etudiees : - l'addition d'ions cyanure sur des doubles liaisons c = n de 3,4-dihydro-isoquinoleines diversement activees, suivie d'une transformation du nitrile en carbonyle. - la degradation oxydative de doubles liaisons de 4-isoxazolines synthetisees par cycloadditions 1,3-dipolaires. - l'obtention d'amino-acides par reaction de pictet-spengler. Cette methode a conduit aux cibles de facon racemique. L'ensemble des sous-unites a et b peut etre obtenu par addition d'un organometallique aromatique, synthetise a partir du sesamol, sur une molecule tricyclique. Le tricycle peut etre obtenu a partir d'un acide amine aromatique. Ce dernier a ete prepare diastereoselectivement, par addition d'un enolate d'imidazolidinone sur un benzaldehyde substitue, derive de la vanilline. D'abord, nous avons tente de preparer le tricycle par addition 1,4 intramoleculaire de l'amine sur une lactone , insaturee aromatique. Nous n'avons pu mener a terme cette etude (difficultes pour preparer la lactone). Nous avons oriente ensuite nos recherches vers une reaction de pictet-spengler intramoleculaire pour controler la regiochimie de la cyclisation. Celle-ci implique, au prealable, l'esterification du phenol de l'acide amine aromatique par la serine, puis l'oxydation de l'hydroxy en aldehyde. L'esterification a ete realisee avec succes. Enfin il apparait qu'une reaction de pictet-spengler intermoleculaire, en presence de zncl 2, peut etre regioselective. Cette reaction a conduit a un analogue de la sous unite a.