Transformation physiques et chimiques de l’azithromycine au cours du séchage par contact en lit agité et sous vide

Physical and chemical transformations of azithromycin during vacuum contact stirred bed drying

• Auteur / Autrice : Souad Timoumi
• Direction : Julien Andrieu, Féthi Zagrouba
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Université 7 Novembre (Carthage, Tunisie)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasmas (gaz ionisés) -- Impuretés

Azithromycine

Résumé

The two main objectives of this word were : 1) the experimental study of the effect of hygro-thermal conditions variation on the physical stability and the thermophysical properties of azithromycin ; 2) the determination of the drying operating conditions that provide the best compromise between the chemical purity of the product and the processing time by means of an experimental design. As concerns the first goal, the density, the heat capacity, the heat conductivity, the solubility and the desorption isotherms of the commercial azithromycin, were determined for a start. Then, the samples heated at 50°C and 80°C were analysed by PLM, DSC, TGA and WRPD techniques and the data were compared to that of the original sample. According to these data, the original azithromycin was a stable dehydrate which converted by isomorphic dehydration (the crystalline lattice remained unchanged) to a very hygroscopic anhydrate when heated up to 80° C. As concerns the second goal, drying trials were realised by means of laboratory equipment according to a second order experimental design. The operating parameters were the heating wall temperature, the vessel total pressure and the rotational speed of the stirrer. The responses of our experimental plan were the total impurity content and the specific contents of impurities A and B. According to our results, the highest temperatures and lowest pressures corresponded, on one hand, to the lowest drying times, but, on the other hand, to the highest impurities contents. The generation of impurity A was evidently activated by temperature. Finally, a global operating optimum was determined by targeting the maximum tolerated impurities contents and by minimizing the drying time

Les deux objectifs principaux de ce travail étaient : 1) l’étude expérimentale de la transformation physique de l’azithromycine induite par la variation des conditions hygrothermiques et ses conséquences éventuelles sur les propriétés du produit séché ; 2) la détermination à l’aide d’un plan d’expériences, des conditions opératoires de séchage qui permettent d’obtenir le meilleur compromis entre la pureté chimique du produit et la durée de séchage. Par rapport au premier objectif, la masse volumique, la capacité thermique massique, la conductivité thermique la solubilité et les isothermes de désorption ont été d’abord mesurées sur le produit commercial. Ensuite, les analyses microscopiques (PLM), gravimétrique TGA), calorimétrique (DSC) et cristallographique (XRPD) ont été effectuées sur le produit commercial et le produit étuvé à 50°C et 80°C. D’après ces analyses, l’azithromycine chauffée de la température ambiante jusqu’à 80°C subit une déshydratation isomorphique (sans modification de la structure cristalline) et passe de la forme dihydratée stable à la forme anhydre très hygroscopique. Par apport au deuxième objectif, des essais ont été réalisés à l’aide d’un séchoir de laboratoire selon un plan d’expériences de deuxième ordre. Les paramètres opératoires étaient la pression totale dans la cuve, la température de la paroi chaude et la vitesse de rotation de l’agitateur. Les réponses du plan correspondaient à la teneur totale en impuretés et aux teneurs en impureté A et en impureté B. Il s’est avéré que la diminution de la pression et surtout l’augmentation de la température conduisaient, d’une part à, une augmentation notable de la teneur en impuretés dans le produit final mais, d’autre part, à une diminution importante de la durée de séchage. L’apparition de l’impureté A était de manière évidente activée par la température. Finalement, un optimum opératoire global a été établi en ciblant les valeurs maximales tolérées des teneurs en impuretés et en minimisant le temps de séchage