Intérêt d'approches théranostatiques ciblant les protéoglycanes de la matrice extracellulaire et l'hypoxie en oncologie

Interest of theranostic approaches targeting proteoglycans of the extracellular matrix and hypoxia in oncology

• Auteur / Autrice : Elise Maubert
• Direction : Elisabeth Noirault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et Santé
• Date : Soutenance le 22/11/2019
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques (IMoST)
• Jury : Président / Présidente : Eric Mas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Chautard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Mas, Aurélie Dutour, Françoise Redini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Recherche

Protéoglycanes

Mots clés libres

Chondrosarcome squelettique

Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique

Protéoglycanes

Hypoxie

Imagerie fonctionnelle quantitative

Prodrogue activable en hypoxie

Radiosensibilisation

Skeletal chondrosarcoma

Extraskeletal myxoïd chondrosarcoma

Proteoglycans

Hypoxia

Quantitative functional imaging

Hypoxia-activated prodrug

Radiosensitization

Résumé

Les Chondrosarcomes Squelettiques (CHS-S) et Myxoïdes Extrasquelettiques (-MES) sont deux pathologies tumorales distinctes de par leurs étiologies et leurs localisations anatomiques. Cependant, elles possèdent un microenvironnement similaire, plus ou moins riche en Protéoglycanes (PG) et hypoxique. À l’heure actuelle, il n’existe pas d’outil de diagnostic spécifique de ces pathologies qui sont de surcroit toutes deux décrites comme étant à la fois chimio- et radio-résistantes, faisant de la chirurgie le seul traitement efficace. Fort de ce constat, l’UMR 1240 IMoST INSERM/UCA développe depuis plusieurs années des stratégies permettant l’adressage spécifique de molécules diagnostiques ou thérapeutiques vers les charges négatives des PG, grâce à la présence d’un vecteur ammonium quaternaire chargé positivement. Cette stratégie a également été conjuguée au concept de prodrogue activable en hypoxie afin de permettre l’activation sélective de l’agent thérapeutique au sein des zones tumorales hypoxiques. La prodrogue hit, dénommée ICF05016, a préalablement démontré son efficacité anti-tumorale in vivo sur un modèle murin de CHS-MES développés à partir de la lignée cellulaire H-EMC-SS humaine inoculée en Sous Cutané (SC). Le premier objectif de ce travail de thèse fut de caractériser la teneur en PG et le statut hypoxique de deux modèles de CHS-S (SWARM, JJ012) ainsi que du modèle de CHS-MES inoculé en paratibial. Pour cela des techniques d’imagerie fonctionnelle ([99mTc]NTP 15-5, [18F]-FMISO, IRM CEST) ont été utilisées et ont permis de quantifier l’expression des PG et de l’hypoxie pour ces trois modèles de CHS. Le second objectif fut de déterminer l’efficacité anti-tumorale de la prodrogue ICF05016 sur ces modèles de CHS. Un ralentissement de la croissance tumorale a été observé uniquement pour le modèle H-EMC-SS. Des études préliminaires de transcriptomiques et de cycle cellulaire ont suggéré de caractériser de manière plus approfondie la physiopathologie comparative de ces deux pathologies, afin de pouvoir développer des stratégies théranostiques plus spécifiques de chacune d’entre elles. Le dernier objectif fut de déterminer le potentiel de la combinaison associant la prodrogue ICF05016 à la radiothérapie externe et de la comparer à la radiothérapie seule, sur le modèle de CHS-MES développé en SC. Après avoir déterminer la radiosensibilité de la lignée cellulaire humaine H-EMC-SS, la combinaison associant la prodrogue ICF05016 à la radiothérapie (6 Gy) a conduit à une augmentation de la médiane de survie de 44 %, comparativement à la radiothérapie seule, laissant suggérer l’avenir prometteur de cette prodrogue dans le cadre de cette pathologie cancéreuse.

Skeletal Chondrosarcomas (S-CHS) and Extraskeletal Myxoid Chondrosarcomas (ESM-CHS) are two tumoral pathologies which differs by their etiologies and their anatomical locations. However, they have a similar microenvironment, with Proteoglycans (PG) and hypoxia. At the present time, there is no specific diagnostic tool for these pathologies, which are both described to be chemo- and radioresistant, making surgery the only effective treatment. Based on these observations, the UMR 1240 IMoST INSERM / UCA develops strategies for addressing diagnostic or therapeutic molecules to the negative charges of PG, thanks to a positively charged quaternary ammonium vector. This strategy has also been combined to the concept of hypoxia-activated prodrug to allow selective activation of the therapeutic agent, within hypoxic tumor areas. The hit prodrug, called ICF05016, has already demonstrated its anti-tumor efficacy on murine model of ESM-CHS developed from the H-EMC-SS human cell line inoculated Subcutaneously (SC). The first objective of this PhD work was to characterize the PG content and the hypoxic status of two models of S-CHS (SWARM, JJ012) as well as the ESM-CHS model inoculated in paratibial location. For this purpose, functional imaging techniques ([99mTc] NTP 15-5, [18F] -FMISO, CEST MRI) were used to quantify PG and hypoxia in three models. The next objective was to determine the anti-tumor efficacy of the ICF05016 prodrug on these CHS models. A tumor growth inhibition was observed only for the H-EMC-SS model. Transcriptomic and cell cycle studies had suggested a more in-depth characterization of the comparative physiopathology of S-CHS and ESM-CHS, to be able to develop more specific theranostic strategies. The last objective was to determine the potential of the combination between the ICF05016 prodrug with external beam radiotherapy respectively to radiotherapy alone, on the ESM-CHS model, developed in SC. After determining the radiosensitivity of the H-EMC-SS human cell line, the combination study of the ICF05016 prodrug with external beam radiotherapy (6 Gy) led to an increase in the median survival time of 44 % compared to radiotherapy alone, suggesting the promising future of this prodrug in the medical care of the ESM-CHS.