Nouvelles cibles pour l'étude et le développement d'outils pharmacologiques originaux pour le traitement des douleurs neuropathiques

New targets for the study and development of new pharmacological tools for the treatment of neuropathic pain

• Auteur / Autrice : Maud Bollenbach
• Direction : Martine Schmitt, Frédéric Bihel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 12/06/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Colobert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Robert Hugh Dodd, Fabrice Gallou
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gwilherm Evano, Isabelle Gillaizeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Douleur de désafférentation

Relations structure-activité

Inhibiteurs

TNF (cytokines)

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

Douleur neuropathique

Cytokine pro-inflammatoire TNFα

Enzyme PDE5

Kinase MSK1

Relations structure-activité

Approche phénotypique

Approche moléculaire

Hétérocycles

Chimie verte

Réactions métallocatalysées

Neuropathic pain

Pro-inflammatory cytokine TNFα

PDE5 enzyme

MSK1 kinase

Structure-activity relationship

Phenotypic approach

Molecular approach

Heterocycles

Green chemistry

Metalocatalyzed reactions

Résumé

Les douleurs neuropathiques désignent une hypersensibilité du système nerveux central sensoriel. C’est une maladie chronique et handicapante qui touche environ 6% de la population française. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement spécifique et efficace. Dans le cadre de cette thèse, nous avons utilisé deux stratégies différentes afin de développer des outils pharmacologiques originaux pour traiter ces douleurs : une approche phénotypique autour de deux inhibiteurs de la surproduction de TNFα (un dérivé de 2-aminopyrimidine et un dérivé de pyridin-2-yl guanidine) et une approche moléculaire autour du MY 5445 (un inhibiteur de PDE5 dérivé de phtalazine). En particulier, notre travail s’est basé sur la conception, la synthèse et l’étude des relations structure-activité autour de ces différents hits et nous avons obtenu des composés efficaces par voie i.p. ou per-os sur un modèle murin de douleurs neuropathiques.En parallèle de ce travail de pharmacologie, nous avons développé différents systèmes catalytiques (Pd, Cu) en milieu micellaire afin de former des liaisons C-N à température quasi-ambiante.

Neuropathic pains correspond to a central sensory nervous system hypersensitivity. It is a chronic and disabling disease, which touch around 6% of the French population. Nowadays, there is no specific and efficient treatment. In my PhD project, we used two different strategies in order to develop innovative pharmacological tools to treat those pains: a phenotypic approach around two TNFα overproduction inhibitor (a 2-aminopyrimidine derivative and a pyridin-2-yl guanidine derivative) and a molecular approach around MY 5445 (a phthalazine PDE5 inhibitor). Our work was based on the design, synthesis and structure-activity relationship study around various hits and we obtained compounds i.p. and orally effective on a murin neuropathic pain model.In parallel to this pharmacological work, we developed different catalytic systems (Pd, Cu) under micellar conditions to form C-N bonds at almost room temperature.