Thèse soutenue

Réactions de couplage pallado-catalysées entre des N-tosylhydrazones et des hétérocycles : application à la synthèse d'analogues de l'isoCombretastatine A-4

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Auteur / Autrice : Timothée Naret
Direction : Abdallah HamzéMouâd Alami
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie thérapeutique
Date : Soutenance le 08/12/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
Jury : Président / Présidente : Frédéric Lamaty
Examinateurs / Examinatrices : Abdallah Hamzé, Mouâd Alami, Frédéric Lamaty, Marie-Claude Viaud-Massuard, Guillaume Prestat
Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Viaud-Massuard, Guillaume Prestat

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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Les travaux rapportés dans ce manuscrit de thèse concernent la synthèse et l'évaluation biologique d'analogues de la Combretastatine A-4, un produit naturel aux propriétés antivasculaire et cytotoxique. Pour cela, deux thématiques ont été abordées.D'un côté, des études méthodologiques autours de couplages pallado-catalysés entre des N-tosylhydrazones et des halogénures d'aryle et d'hétéroaryle ont été réalisées dans le but de fournir des outils synthétiques nécessaires à la préparation de librairies de molécules. Ces études ont conduit à la synthèse one-pot de 5-(1-arylvinyl)benzimidazoles à partir d'imidates, de N-tosylhydrazones et d'amines ainsi qu'à la fonctionnalisation d'hétérocycles azotés et de coumarines.D'un autre côté, des analogues fluorés et hétérocycliques de l'isoCombretastatine A-4 ont été développés. Suite à l'évaluation de ces dérivés, cinq molécules présentant des activités antiprolifératives sur lignées cellulaires cancéreuses de l'ordre du nanomolaire ont été découvertes. D'excellents résultats d'inhibition de la polymérisation de la tubuline ont également été observés.Ces travaux de thèse ont permis de développer de nouveaux procédés donnant un accès rapide et simple à des molécules hautement fonctionnalisées. De plus, l'évaluation biologique des séries de molécules synthétisées a contribué à faire avancer les connaissances des ligands du site de la colchicine à travers des études de relation structure-activité.