Réactions de couplage pallado-catalysées entre des N-tosylhydrazones et des hétérocycles : application à la synthèse d'analogues de l'isoCombretastatine A-4

par Timothée Naret

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Abdallah Hamzé et de Mouâd Alami.

Soutenue le 08-12-2017

à l'Université Paris-Saclay (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) , en partenariat avec Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement opérateur d'inscription) et de Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) (laboratoire) .

Le président du jury était Frédéric Lamaty.

Le jury était composé de Abdallah Hamzé, Mouâd Alami, Frédéric Lamaty, Marie-Claude Viaud-Massuard, Guillaume Prestat.

Les rapporteurs étaient Marie-Claude Viaud-Massuard, Guillaume Prestat.

mots clés

• Chimie
• Cancer
• Therapeutique
• Catalyseurs au palladium
• Combretastatines
• Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Résumé

Les travaux rapportés dans ce manuscrit de thèse concernent la synthèse et l'évaluation biologique d'analogues de la Combretastatine A-4, un produit naturel aux propriétés antivasculaire et cytotoxique. Pour cela, deux thématiques ont été abordées.D'un côté, des études méthodologiques autours de couplages pallado-catalysés entre des N-tosylhydrazones et des halogénures d'aryle et d'hétéroaryle ont été réalisées dans le but de fournir des outils synthétiques nécessaires à la préparation de librairies de molécules. Ces études ont conduit à la synthèse one-pot de 5-(1-arylvinyl)benzimidazoles à partir d'imidates, de N-tosylhydrazones et d'amines ainsi qu'à la fonctionnalisation d'hétérocycles azotés et de coumarines.D'un autre côté, des analogues fluorés et hétérocycliques de l'isoCombretastatine A-4 ont été développés. Suite à l'évaluation de ces dérivés, cinq molécules présentant des activités antiprolifératives sur lignées cellulaires cancéreuses de l'ordre du nanomolaire ont été découvertes. D'excellents résultats d'inhibition de la polymérisation de la tubuline ont également été observés.Ces travaux de thèse ont permis de développer de nouveaux procédés donnant un accès rapide et simple à des molécules hautement fonctionnalisées. De plus, l'évaluation biologique des séries de molécules synthétisées a contribué à faire avancer les connaissances des ligands du site de la colchicine à travers des études de relation structure-activité.

mots clés

• Chemistry
• Cancer
• Therapeutics

Titre traduit

Palladium-catalyzed cross-coupling reactions between N-tosylhydrazones and heteroaryl halides : application to the synthesis of analogs of isoCombretastatin A-4

Résumé

This manuscript reported the synthesis and the biological evaluation of analogs of Combretastatin A-4, a natural product with antivascular and cytotoxic properties.In a first hand, methodological studies were realized around the palladium-catalyzed cross-coupling reactions between N-tosylhydrazones and aryl and heteroaryl halides in order to develop synthetic tools to prepare libraries of molecules. These studies conducted to the synthesis of (1-arylvinyl)benzimidazoles from imidates, N-tosylhydrazones and d'amines and to the functionalization of nitrogen-containing heterocycles and coumarines.In the other hand, fluorated and heterocyclic analogs of isoCombretastatin A-4 (isoCA-4) were developed. After the biological evaluation of these new compounds, five molecules exhibited antiproliferative activities against cancer cell lines with nanomolar range. Excellent results of tubulin polymerization inhibition were also observed.These works contributed to develop new processes for an easy access of highly substituted compounds. Moreover, biological evaluation of new series of isoCA-4 analogs provides to a better understanding of ligands of colchicine binding sites with structure-activity relationship studies.