Morphogénèse épithélio-mésenchymateuse au cours du développement pulmonaire précoce.

Epithelio-mesenchymal morphogenesis during early pulmonary development.

• Auteur / Autrice : Pierre Blanc
• Direction : Vincent Sapin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Doctorat d'université (médecine)
• Date : Soutenance le 29/10/2012
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Génétique, Reproduction et Développement (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : André Labbé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Savério Bellusci, Christophe Delacourt, Stanislas Lyonnet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Savério Bellusci, Christophe Delacourt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bronches

Morphogenèse

Transition épithélio-mésenchymateuse

Mots clés libres

Morphogénèse

Bronches

Croissance épithélio-mésenchymateuse

Morphogenesis

Bronchi

Epithelio-mesenchymal growth

Résumé

[Copie de la conclusion de la thèse, en l'absence de résumé disponible] La morphogénèse bronchique est-elle l’œuvre de programmes et sous-programmes ou bien est-elle un phénomène partiellement auto-organisé à la faveur d’une régulation moléculaire parcimonieuse ? L’étude tridimensionnelle in-vivo que nous avons menée au stade pseudo-glandulaire précoce révèle que la structure de l’arbre est moins stéréotypée que ce qui est classiquement décrit et qu’elle ne peut être interprétée indépendamment de la croissance du mésenchyme et des tissus environnants. Ensemble, les variations observées dans le temps, l’espace ou la morphologie des branchements rendent peu probable l’existence d’un programme qui prédéfinirait où, quand, comment chaque branchement doit s’effectuer. Sans compter la complexité d’un tel programme, la manière dont il pourrait être écrit en langage moléculaire demeure obscure. En contexte sauvage, les variations – y compris celles qui ont été considérées comme d’authentiques erreurs – n’entravent jamais le processus de branchement. Celui-ci continue à se dérouler de telle sorte que l’espace est rempli sans conflits ni lacunes. Cela suggère fortement que les tubes épithéliaux sont capables de s’adapter en temps réel à la configuration des bourgeons et du mésenchyme environnant. Intuitivement, il est sans doute beaucoup plus simple de coordonner la croissance épithélio-mésenchymateuse et d’autoriser les bourgeons à remplir l’espace en s’auto-évitant que d’écrire un programme contenant le plan complet de l’organe.Nous montrons qu’un mécanisme simple fondé sur la diffusion d’un facteur de croissance clef (FGF10) permet d’organiser une croissance branchée. La dynamique laplacienne qui se met en place dans une géométrie mouvante provoque spontanément l’apparition de doigts dont l’extrémité se déstabilise de manière itérative pour produire une arborescence. Chaque branche de l’arbre remplit au fur et à mesure l’espace qui se développe dans le mésenchyme en s’auto-évitant. Les deux articles présentés introduisent donc une rupture conceptuelle en proposant que le plan de l’arbre bronchique ne soit pas « préprogrammé ». La morphogénèse de l’arbre bronchique est vraisemblablement régulée en temps réel par instruction réciproque de l’épithélium et du mésenchyme, au moyen d’un nombre réduit de boucle de régulation.

[This abstract is the conclusion of the dissertation] Is bronchial morphogenesis the result of programs and sub-programs or is it a partially self-organized phenomenon thanks to parsimonious molecular regulation? The three-dimensional in vivo study that we conducted at the early pseudo-glandular stage reveals that the structure of the tree is less stereotyped than is conventionally described and that it can not be interpreted independently of the growth of mesenchyme and surrounding tissues. Together, the variations observed in the time, the space or the morphology of the connections make it unlikely the existence of a program that predefines where, when, how each connection must be made. Not to mention the complexity of such a program, the way it could be written in molecular language remains unclear.In the wild context, variations - including those that have been considered genuine mistakes - never hinder the connection process. It continues to unfold so that the space is filled without conflicts or gaps. This strongly suggests that the epithelial tubes are able to adapt in real time to the configuration of buds and surrounding mesenchyme. Intuitively, it is probably much simpler to coordinate the epithelio-mesenchymal growth and to allow the buds to fill the space by self-avoidance than to write a program containing the complete organ plan.We show that a simple mechanism based on the diffusion of a key growth factor (FGF10) allows to organize a trendy growth. The Laplacian dynamics that is set up in a moving geometry spontaneously causes the appearance of fingers whose end is destabilized iteratively to produce a tree. Each branch of the tree gradually fills the space that develops in the mesenchyme by self-avoiding.The two articles presented thus introduce a conceptual break by proposing that the plane of the bronchial tree is not "preprogrammed". Morphogenesis of the bronchial tree is likely to be regulated in real time by reciprocal instruction of the epithelium and mesenchyme, by means of a reduced number of regulation loop.