De l'étude biologique des analogues de la 5-désoxyadénophorine à la première synthèse totale de la (+) -adénophorine naturelle

• Auteur / Autrice : Morwenna Pearson
• Direction : Jacques Lebreton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine. Chimie organique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Glycosyltransférases

Glycosidases

Résumé

Ce manuscrit présente notre contribution à la synthèse d'iminosucres via une stratégie d'accès à des tétrahydropyridines 2,6-trans-disubstitutées développée au laboratoire. Les deux premières parties présentent l'implication des glycosidases dans divers processus biologiques et pathologies ainsi que quelques récentes synthèses d'iminosucres, inhibiteurs potentiels de ces enzymes. Nous décrivons ensuite la préparation des tétrahydropyridines et la synthèse de deux séries d'-1-C-désoxy-iminosucres analogues de la 5-désoxyadénophorine, substitués en position anomérique par différentes chaînes alkyles. Leur profil biologique a été évalué sur différentes glycosidases et une inhibition dépendante de la longueur de la chaîne ou de la stéréochimie des atomes de carbone du noyau pipéridine portant les fonctions hydroxyles a été observée. Finalement, la dernière partie présente l'application de cette stratégie à la première synthèse totale de la (+)-adénophorine et d'un analogue 5-épi.

This thesis reports our contribution to the synthesis of iminosugars using a methodology developed by our group to access 2,6-trans-disubstituted tetrahydropyridines. The first and second parts present the involvement of glycosidases in biological processes and pathologies and some recent syntheses of iminosugars as potentiel inhibitors of such enzymes. Then we describe preparation of tetrahydropyridines and synthesis of two series of-1-C-deoxy-iminosugars analogues of 5-deoxyadenophorine in which various alkyl substituents were introduced at the anomeric position. These polyhydroxylated piperidines were evaluated as glycosidases inhibitors and structure-activity relationship is discussed. The effect of the stereochemistry of the carbon atoms bearing the hydroxyl groups on the piperidine ring is also studied. Finally, the last part deals with the application of the strategy to the first total synthesis of naturally occurring (+)-adenophorine and its 5-epi-analogue.