Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de pyrrolo[3,4-b]quinoléines condensées, ligands potentiels de l'ADN

Design, synthesis and pharmacological evaluation of new pyrrolo[3,4-b]quinolines, as potential DNA binders

• Auteur / Autrice : Aurore Pottier
• Direction : Jean-Pierre Hénichart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique et macromoléculaire
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Topoisomérase I

ADN -- Réplication

Interactions ADN-ligand

Camptothécine

Synthèse organique

Quinoléine

Thérapie génique

Cancer

Résumé

Le cancer est la deuxième cause de mortalité dans les pays développés après les maladies cardiovasculaires. C'est pourquoi de nombreuses recherches sont entreprises afin d'obtenir des outils thérapeutiques pour combattre cette maladie. Une des cibles biologiques de choix pour le traitement des cancers est la double hélice d'ADN, qui contient les informations nécessaires à la multiplication cellulaire. Nous nous sommes inspirés de la camptothécine, alcaloi͏̈de pentacyclique, connue pour ses propriétés antitumorales, qui est le chef de file des inhibiteurs de topoisomérase I, enzyme essentielle pour la réplication de l'ADN. L'utilisation du squelette polycyclique de la camptothécine afin de concevoir des ligands de l'ADN constitue une approche originale dans cette série. Notre étude décrit la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique de pyrrolo[3,4-b]quinoléines condensées, ligands de l'ADN. Les différents motifs polycycliques étudiés et les diverses modulations entreprises nous permettent de proposer de nouveaux squelettes liant l'ADN et un ensemble de relations structure-affinité. L'ensemble des tests biologiques ont permis de déterminer le mode d'interaction de ces composés avec l'ADN (intercalant et/ou ligand du petit sillon) et de mettre en évidence des molécules cytotoxiques sur des lignées cancéreuses humaines (MCF7, cancer du sein, et PC3, cancer de la prostate). La préparation de ces quinoléines condensées de structure originale a été réalisée par la réaction de Friedländer (cyclisation d'un o-aminobenzaldéhyde ou d'une o-aminocétone avec une cétone énolisable) dont nous avons optimisé les conditions afin d'améliorer les rendements.