Thèse en cours

Développement et élaboration de systèmes innovants pour la voie ophtalmique

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AttentionLa soutenance a eu lieu le 13/12/2019. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Roseline Mazet
Direction : Denis WouessidjeweAnnabelle Geze
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Sciences du Médicament
Date : Inscription en doctorat le
Soutenance le 13/12/2019
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de Pharmaco chimie Moléculaire
Jury : Président / Présidente : Valerie Sautou
Examinateurs / Examinatrices : Denis Wouessidjewe, Stephane Gibaud, Pascal Le corre, Amelie Bochot
Rapporteurs / Rapporteuses : Valerie Sautou, Stephane Gibaud

Mots clés

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Résumé

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L’inflammation ophtalmique nécessite un traitement rapide et efficace afin de limiter ses effets néfastes pour l’œil et la vision. La prise en charge thérapeutique consiste dans 90 % des cas en l’administration d’anti-inflammatoires (AI) par voie topique. Leur pénétration oculaire et leur biodisponibilité étant faibles, 1 à 5 % de la dose instillée traverse la cornée, la fréquence des instillations est importante pour les patients. Parmi les AIS et AINS disponibles dans l’arsenal thérapeutique, la dexaméthasone (DXM) est une des molécules les plus puissantes et efficaces, apparaissant comme une référence. L'acétate de DXM (DXMa) est un dérivé lipophile, potentiellement intéressant pour une utilisation topique ophtalmique, mais non commercialisée à ce jour. Cet ester serait mieux absorbé et moins enclin à provoquer une hypertension oculaire que les autres formes de DXM. Cependant, l'acétate de DXM présente un inconvénient majeur, sa très faible solubilité dans l’eau (0,021 g/mL à 25 °C). Dans ce travail de thèse, nous avons développé une stratégie de formulation combinant d’une part les moyens d’amélioration de la solubilité de la DXMa et d’autre part les moyens de prolonger le temps de résidence du médicament sur le site d’administration. Pour y parvenir, nous avons mis en œuvre des cyclodextrines hydrosolubles (HPβCD et HPγCD), des polysaccharides (CELLUVISC® - Carmellose sodique et VISMED®- Hyaluronate de sodium) et des nanoparticules cationiques. Trois formulations principales sont ressorties de notre développement galénique : Gel A (HPβCD/DXMa/VISMED®), Gel B (HPγCD/DXMa/VISMED®/ CELLUVISC®) et Nano-Gel B (DXMa-γCD-C10/MAP 103a nanoparticles/HPγCD/DXMa/VISMED®/ CELLUVISC®). Elles ont permis d’atteindre les objectifs suivants : i) une augmentation significative de la solubilité apparente de la DXMa de 300 fois dans le Gel A, 950 dans le Gel B et 1000 dans le Nano-Gel B, ii) une augmentation du temps de résidence des formulations à la surface oculaire par rapport au BSS, de 2,9 fois pour le Gel A, 4,9 pour le Gel B et 5,9 pour les nanoparticules cationiques, iii) un passage transcornéen la DXMa de 1,8-3,8 et 2,5-5,2 fois plus élevée que DEXAFREE® et MAXIDEX®. Tenant compte de la voie d’administration, trois paramètres le pH, l’osmolalité et la viscosité des différentes formulations ont été étudiées et démontrées comme étant compatibles avec l’œil. En outre, la stabilité des gels A et B a été démontrée sur une durée de 12 mois à 25°C. Bien que les résultats de cytotoxicité et de tolérance présentés dans ce travail demanderaient à être complétés par des tests in vivo d’irritation oculaire, l’ensemble de ce travail pose de solides jalons permettant d’envisager une forme topique oculaire de DXMa.