Développement et élaboration de systèmes innovants pour la voie ophtalmique
Auteur / Autrice : | Roseline Mazet |
Direction : | Denis Wouessidjewe, Annabelle Geze |
Type : | Projet de thèse |
Discipline(s) : | Sciences du Médicament |
Date : | Inscription en doctorat le Soutenance le 13/12/2019 |
Etablissement(s) : | Université Grenoble Alpes (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Département de Pharmaco chimie Moléculaire |
Jury : | Président / Présidente : Valerie Sautou |
Examinateurs / Examinatrices : Denis Wouessidjewe, Stephane Gibaud, Pascal Le corre, Amelie Bochot | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Valerie Sautou, Stephane Gibaud |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
Linflammation ophtalmique nécessite un traitement rapide et efficace afin de limiter ses effets néfastes pour lil et la vision. La prise en charge thérapeutique consiste dans 90 % des cas en ladministration danti-inflammatoires (AI) par voie topique. Leur pénétration oculaire et leur biodisponibilité étant faibles, 1 à 5 % de la dose instillée traverse la cornée, la fréquence des instillations est importante pour les patients. Parmi les AIS et AINS disponibles dans larsenal thérapeutique, la dexaméthasone (DXM) est une des molécules les plus puissantes et efficaces, apparaissant comme une référence. L'acétate de DXM (DXMa) est un dérivé lipophile, potentiellement intéressant pour une utilisation topique ophtalmique, mais non commercialisée à ce jour. Cet ester serait mieux absorbé et moins enclin à provoquer une hypertension oculaire que les autres formes de DXM. Cependant, l'acétate de DXM présente un inconvénient majeur, sa très faible solubilité dans leau (0,021 g/mL à 25 °C). Dans ce travail de thèse, nous avons développé une stratégie de formulation combinant dune part les moyens damélioration de la solubilité de la DXMa et dautre part les moyens de prolonger le temps de résidence du médicament sur le site dadministration. Pour y parvenir, nous avons mis en uvre des cyclodextrines hydrosolubles (HPβCD et HPγCD), des polysaccharides (CELLUVISC® - Carmellose sodique et VISMED®- Hyaluronate de sodium) et des nanoparticules cationiques. Trois formulations principales sont ressorties de notre développement galénique : Gel A (HPβCD/DXMa/VISMED®), Gel B (HPγCD/DXMa/VISMED®/ CELLUVISC®) et Nano-Gel B (DXMa-γCD-C10/MAP 103a nanoparticles/HPγCD/DXMa/VISMED®/ CELLUVISC®). Elles ont permis datteindre les objectifs suivants : i) une augmentation significative de la solubilité apparente de la DXMa de 300 fois dans le Gel A, 950 dans le Gel B et 1000 dans le Nano-Gel B, ii) une augmentation du temps de résidence des formulations à la surface oculaire par rapport au BSS, de 2,9 fois pour le Gel A, 4,9 pour le Gel B et 5,9 pour les nanoparticules cationiques, iii) un passage transcornéen la DXMa de 1,8-3,8 et 2,5-5,2 fois plus élevée que DEXAFREE® et MAXIDEX®. Tenant compte de la voie dadministration, trois paramètres le pH, losmolalité et la viscosité des différentes formulations ont été étudiées et démontrées comme étant compatibles avec lil. En outre, la stabilité des gels A et B a été démontrée sur une durée de 12 mois à 25°C. Bien que les résultats de cytotoxicité et de tolérance présentés dans ce travail demanderaient à être complétés par des tests in vivo dirritation oculaire, lensemble de ce travail pose de solides jalons permettant denvisager une forme topique oculaire de DXMa.