Modulation de la transmission synaptique glutamatergique par les récepteurs 5-HT2A de la sérotoninedans le cortex préfrontal.

Modulation of glutamatergic synaptic transmission by 5-HT2A receptors in prefrontal cortex.

• Auteur / Autrice : Alexander Barre
• Direction : Joël Bockaert
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 24/10/2013
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UMR 5203 - Institut de Génomique Fonctionnelle - IGF
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thérèse Jay, Joël Bockaert, Carine Bécamel, Philippe Marin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vivien Chevaleyre, Laurent Venance

Mots clés

Mots clés libres

Récepteur 5-HT2A de la sérotonine

Plasticité synaptique

Cortex préfrontal

Récepteur NMDA du glutamate

Mémoire associative

Noyaux médio-dorsaux du thalamus

Serotonin receptor 5-HT2A

Synaptic plasticity

Prefrontal cortex

Glutamate receptor NMDA

Associative memory

Thalamic medio-dorsal nuclei

Résumé

Plusieurs études suggèrent qu'un dysfonctionnement de la transmission sérotoninergique et glutamatergique dans le cortex préfrontal (CPF) est impliqué dans les symptômes de la schizophrénie. Parmi les récepteurs activés par la sérotonine, j'ai étudié le rôle du récepteur 5-HT2A (cible des antipsychotiques de dernière génération et des composés hallucinogènes) dans la modulation de la transmission synaptique excitatrice dans le CPF. Grâce à des enregistrements de la transmission synaptique évoquée réalisés dans des tranches aigues de CPF de rats, j'ai démontré que l'activation des récepteurs 5-HT2A par leur agoniste, le DOI, induisait une potentialisation de la transmission NMDA et obtenu des arguments en faveur de l'implication de récepteurs 5-HT2A présynaptiques. J'ai validé ces résultats en utilisant une approche virale qui m'a permis de réexprimer les récepteurs 5-HT2A spécifiquement au niveau postsynaptique (CPF) ou spécifiquement au niveau présynaptique (noyaux médiaux dorsaux (NMD) du thalamus). J'ai ainsi pu démontrer que seule la ré-expression des récepteurs 5-HT2A au niveau des NMD du thalamus chez les KO-5-HT2A permettait de restaurer la potentialisation des courants NMDA induite par le DOI. J'ai également démontré que les récepteurs 5-HT2A présynaptiques facilitaient l'induction d'une forme de plasticité synaptique, la « spike timing-dependent plasticité » dépendante des récepteurs NMDA présynaptiques. Enfin, j'ai caractérisé le rôle physiologique des récepteurs 5-HT2A présynaptiques en réalisant des tests de comportement et démontré que ces récepteurs étaient impliqués dans la mémoire associative. Cette étude a ainsi permis de caractériser l'importance physiologique des récepteurs 5-HT2A présynaptiques, exprimés au niveau des synapses thalamo-corticales, dans la modulation de la transmission NMDA, la plasticité synaptique et la mémoire.

Several studies suggest that a serotoninergic and glutamatergic transmission dysfunction in prefrontal cortex (PFC) is involved in schizophrenia symptoms. Among serotonin receptors, I studied the role of 5-HT2A receptor (targeted by last generation of antipsychotics and by hallucinogens) in the modulation of excitatory synaptic transmission in the PFC. Through recordings of evoked synaptic transmission in acute rat PFC slices, I have demonstrated that activation of 5-HT2A receptors by their agonist, DOI, induced a potentiation of NMDA transmission and obtained evidences in favour of presynaptic 5-HT2A receptors involvement. These results have been validated by a viral approach allowing restoring expression of 5-HT2A receptors specifically in postsynaptic site (PFC) or specifically in presynaptic site (medio-dorsal nuclei (MDN) of thalamus). In this way, I could demonstrate that only presynaptic restoration of 5-HT2A receptor expression on NMD of thalamus in 5-HT2A knockout mice allow the rescue of DOI elicited potentiation of NMDA transmission. I have also demonstrated that presynaptic 5-HT2A receptors facilitate induction of spike timing-dependent plasticity, which is a form of synaptic plasticity dependent of presynaptic NMDA receptors. Finally, I have found the physiological role of presynaptic 5-HT2A receptors through behavioural tests and demonstrated that these receptors are involved in associative memory formation. This study allowed the characterisation of the physiological significance of presynaptic 5-HT2A receptors, express on thalamo-cortical synapses, in the modulation of NMDA transmission, plasticity and memory.