Implication des nouveaux polyomavirus humains dans les lymphomes t cutanes epidermotropes

Involvement of newly described human polyomaviruses in primary cutaneous t-cell lymphomas

• Auteur / Autrice : Aurelie Du-thanh
• Direction : Olivier Dereure
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 04/07/2013
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : U 1058 - Infection par la VIH et par agents à tropisme cutanéo-muqueux : de la pathogenèse à la prévention
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Van de perre, Vincent Foulongne
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Flore Rozenberg, Florent Grange

Mots clés

Mots clés libres

VIRUS

DERMATOLOGIE

lymphomes cutanés T épidermotropes

VIRUSES

DERMATOLOGY

cutaneous T cell lymphomas

Résumé

Ce travail de thèse s'inscrit dans un ensemble d'études sur l'implication d'agents infectieux et en particulier viraux dans les lymphomes cutanés primitifs, menées dans le département de Dermatologie du CHU de Montpellier, en collaboration avec l'unité INSERM 1058 « Infection par le virus de l'immunodéficience humaine et par les agents à tropisme cutanéo-muqueux : de la pathogénèse à la prévention » à laquelle il est intégré, avec le Laboratoire de Virologie du CHU de Montpellier, avec l'Institut Pasteur et avec l'UMR 5535 du CNRS à Montpellier ''Rétrovirus, Enveloppes et Marqueurs Métaboliques''. Bien que les résultats de précédentes études concernant le rôle de virus dans les lymphomes cutanés primitifs soient très discordants, l'intervention de tels agents infectieux est recevable car elle s'inscrit bien dans les principales hypothèses physiopathologiques actuellement retenues dans les lymphomes cutanés T épidermotropes (LCTE), telles qu'une stimulation antigénique chronique (par un virus?), un défaut d'apopotose post-activation lymphocytaire par un antigène (viral?), une infection par un (rétro)virus lymphotrope, etc. Ce travail avait pour objectif d'évaluer la présence et l'implication potentielle de 5 polyomavirus humains récemment identifiés, à tropisme cutané démontré et à tropisme lymphocytaire supposé pour certains dans les lésions cutanées de LCTE: polyomavirus du carcinome à cellules de Merkel (MCPyV), polyomavirus humains 6, 7, 9 (HPyV6, 7, 9) et polyomavirus associé à la trichodysplasia spinulosa (TSPyV). Nous avons comparé la détection de ces polyomavirus entre différents groupes de LCTE: mycosis fongoïde (MF), un de ses variants, le MF folliculotrope (MFf) et le syndrome de Sézary. Les 42 patients étaient suivis dans notre département. La grande majorité des patients avec un MF était en stade I. 68 échantillons cutanés et 24 échantillons sanguins ont été prélevés et congelés. Nous avons choisi plusieurs groupes-contrôle: la peau apparemment saine de certains patients avec un MFf (n=24), des patients avec un infiltrat lymphocytaire T bénin cutané: psoriasis, eczéma, exanthèmes maculopapuleux médicamenteux (n=22) et des individus sains (n=22). La détection était évaluée en termes de fréquence de détection en PCR, en termes de charge virale en PCR lorsqu'un témoin positif calibré était disponible (pour MCPyV seulement), et en termes d'expression de l'antigène tumoral AgT et/ou de la protéine de capside virale VP1 en immunohistochimie (pour MCPyV seulement) sur des biopsies fixées en liquide de Bouin. Enfin, un argument en faveur de l'intégration du génome viral (de MCPyV seulement) était également recherché avec une PCR différentielle entre deux couples d'amorces comme récemment publié. A partir de ce travail, plusieurs observations ont été faites: • La congélation des échantillons permettait une détection plus sensible que la fixation en formol habituellement utilisée: MCPyV était détecté chez 17/38 patients (44,73% versus 20% environ dans la littérature) dont 50% des MF et aucun SS; HPyV6 et 7 étaient détectés chez respectivement 17,6% et 8,8% (versus 13% maximum dans la littérature) des patients avec un MF et aucun SS. • HPyV9 et TSPyV n'étaient pas communément détectables dans la peau. • Ces 5 polyomavirus n'étaient pas communément détectables dans le sang. • Si MCPyV n'était pas plus fréquemment détecté en PCR dans les LCTE, sa charge virale y était significativement plus élevée que chez les groupes-contrôle, mais il ne semblait pas que son génome ait été intégré. • La présence de l'ADN viral de MCPyV chez les patients avec un MFf ne s'accompagnait que dans 25% des cas d'une expression antigénique de ce dernier et exclusivement au niveau des annexes cutanées. Ces constatations ne sont pas contradictoires avec un rôle éventuel de certains de ces virus et notamment MCPyV dans les LCTE, où ce dernier pourrait constituer une stimulation antigénique chronique permettant l'expansion d'un clone lymphocytaire dominant, ou utiliser ses propriétés pro-oncogènes et anti-apoptotiques, à partir notamment d'un réservo

Ir folliculaire ou annexiel. D'autres investigations sur de plus grands échantillons restent nécessaires pour argumenter le rôle putatif de tels agents infectieux dans les LCTE.