Analyse ''multi-omics'' et détection de biomarqueurs dans la myopathie de Duchenne

Multi-omics analysis and biomarker detection in Duchenne muscular dystrophy

• Auteur / Autrice : Vincent Zimmern
• Direction : Helge Amthor
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 15/11/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie des oligonucléotides pour le traitement des maladies neuromusculaires
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines

Mots clés

Mots clés libres

Myopathie de Duchenne

Technologies multi-omics

Biomarqueurs

Transcriptomics

Metabolomics

Duchenne muscular dystrophy

Multi-omics technologies

Biomarkers

Transcriptomics

Metabolomics

Résumé

Cette thèse propose d'étudier les applications de la transcriptomique spatiale (ST) pour le suivi des réponses thérapeutiques chez les patients atteints de la myopathie de Duchenne (DMD) recevant des thérapies par saut d'exon. La ST permet une cartographie des profils moléculaires sur l'histologie tissulaire tout en préservant le contexte spatial, révélant potentiellement comment l'expression génique se rapporte à l'architecture musculaire dystrophique, où la dégénérescence asynchrone crée des microenvironnements distincts. Contexte Des études récentes utilisant la ST Visium sur des modèles murins dystrophiques ont identifié des signatures moléculaires pour la régénération, la fibrose et la calcification (Heezen et al., 2023; Stec et al., 2023). La résolution spatiale a montré que des biomarqueurs comme l'ostéopontine sont élevés spécifiquement dans les régions calcifiées, tandis que les marqueurs de régénération se concentrent dans les zones à noyaux centraux (Heezen et al., 2023), expliquant potentiellement la variabilité des biopsies cliniques. Recherche Proposée Ce travail vise à appliquer la ST aux biopsies musculaires pré- et post-traitement de patients DMD inscrits à l'essai clinique AVANCE1 de phase 1/2A examinant une thérapie expérimentale par saut d'exon développée par SQY Therapeutics. Les thérapies actuellement approuvées par la FDA montrent seulement 1-5% de restauration de la dystrophine (Mendell et al., 2013; Wagner et al., 2021). La recherche examinera si la restauration de dystrophine se produit uniformément ou régionalement, si les types de fibres répondent différemment, et si la restauration pourrait favoriser des régions tissulaires spécifiques. Des sondes personnalisées pourraient potentiellement visualiser les jonctions d'exons sautés spatialement, tandis qu'une analyse plus large pourrait révéler si la thérapie réduit l'inflammation locale ou préserve la capacité régénérative. Biomarqueurs Prédictifs Le profilage spatial pré-traitement pourrait potentiellement identifier des signatures prédictives de réponse. L'analyse de vélocité ARN peut prédire les états futurs des fibres (Heezen et al., 2023), identifiant potentiellement les régions à risque et évaluant si la thérapie modifie les trajectoires de la maladie, bien que cette application aux biopsies DMD humaines reste à valider. Directions Futures À long terme, cette approche pourrait intégrer la protéomique spatiale, la métabolomique et la reconstruction 3D. Les nouveaux biomarqueurs pourraient inclure des métriques d'hétérogénéité spatiale et des scores de réponse régionale potentiellement plus sensibles que les mesures globales. À mesure que les plateformes progressent vers une résolution à fibre unique, la ST pourrait éventuellement permettre de comprendre la dynamique spatiale précise de la maladie et de la réponse thérapeutique, représentant parmi les premières applications ST pour surveiller la thérapie génique dans les biopsies DMD humaines. Références Heezen LGM, et al. (2023). Spatial transcriptomics reveal markers of histopathological changes in Duchenne muscular dystrophy mouse models. Nat Commun, 14, 4909. Mendell JR, et al. (2013). Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol, 74(5), 637-647. Stec MJ, et al. (2023). A cellular and molecular spatial atlas of dystrophic muscle. PNAS, 120(29), e2221249120. Wagner KR, et al. (2021). Safety, tolerability, and pharmacokinetics of casimersen in patients with Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve, 64

This thesis proposes to investigate spatial transcriptomics (ST) applications for monitoring therapeutic responses in Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients receiving exon-skipping therapies. ST maps molecular profiles onto tissue histology while preserving spatial context, potentially revealing how gene expression relates to dystrophic muscle architecture where asynchronous degeneration creates distinct microenvironments. Background Recent studies using Visium ST on dystrophic mouse models have identified molecular signatures for regeneration, fibrosis, and calcification (Heezen et al., 2023; Stec et al., 2023). Spatial resolution showed biomarkers like osteopontin are elevated specifically in calcified regions, while regeneration markers concentrate in centrally nucleated areas (Heezen et al., 2023), potentially explaining clinical biopsy variability. Proposed Research This work aims to apply ST to pre- and post-treatment muscle biopsies from DMD patients enrolled in the AVANCE1 phase 1/2A clinical trial examining an experimental exon-skipping therapy developed by SQY Therapeutics. Currently FDA-approved exon-skipping therapies show only 1-5% dystrophin restoration (Mendell et al., 2013; Wagner et al., 2021). The research will investigate whether dystrophin restoration occurs uniformly or regionally, whether fiber types respond differentially, and whether restoration might favor specific tissue regions. Custom probes could potentially visualize skipped-exon junctions spatially, while broader analysis might reveal whether therapy reduces local inflammation or preserves regenerative capacity. Predictive Biomarkers Pre-treatment spatial profiling could potentially identify response-predictive signatures. RNA velocity analysis may predict future fiber states (Heezen et al., 2023), potentially identifying at-risk regions and assessing whether therapy alters disease trajectories, though this application to human DMD biopsies remains to be validated. Future Directions Long-term, this approach could integrate spatial proteomics, metabolomics, and 3D reconstruction. Novel biomarkers might include spatial heterogeneity metrics and regional response scores potentially more sensitive than bulk measurements. As platforms advance toward single-fiber resolution, ST could eventually enable understanding precise spatial dynamics of disease and therapeutic response, representing among the first ST applications to monitor gene therapy in human DMD biopsies. References Heezen LGM, et al. (2023). Spatial transcriptomics reveal markers of histopathological changes in Duchenne muscular dystrophy mouse models. Nat Commun, 14, 4909. Mendell JR, et al. (2013). Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol, 74(5), 637-647. Stec MJ, et al. (2023). A cellular and molecular spatial atlas of dystrophic muscle. PNAS, 120(29), e2221249120. Wagner KR, et al. (2021). Safety, tolerability, and pharmacokinetics of casimersen in patients with Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve, 64(3), 285-292.