Pathogénicité de l'axe IL-23/IL-17 au cours de la spondylarthrite

Pathogenicity of IL-23/IL-17 axis during Spondyloarthritis

• Auteur / Autrice : Chiara Bonini
• Direction : Simon Glatigny, Maxime Breban
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2026
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection et inflammation
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines

Mots clés

Mots clés libres

Spondylarthrite

Il-23/il-17

Pathogénicité

Spondyloarthritis

Il-23/il-17

Pathogenicity

Résumé

La spondylarthrite (SpA) est une maladie inflammatoire chronique, touchant principalement de jeunes adultes et caractérisée par une inflammation du rachis, des articulations périphériques et des enthèses, avec d'éventuelles manifestations extra-articulaires. De nombreuses données montrent que l'axe IL-23/IL-17 joue un rôle central dans sa physiopathologie. Toutefois, l'efficacité contrastée des traitements ciblant IL-23 — efficaces dans les formes périphériques mais pas dans les formes axiales — suggère que toutes les cellules productrices d'IL-17 ne dépendent pas d'IL-23 pour leurs fonctions pathogènes. Ce projet vise à identifier les sous-populations cellulaires productrices d'IL-17 responsables du développement de la SpA, et à déterminer dans quelle mesure elles dépendent du signal IL-23. Pour cela, nous utiliserons deux modèles précliniques basés sur le rat HLA-B27, qui reproduisent respectivement la SpA périphérique (rat SpA-1) et axiale (rat SpA-2). Ces modèles permettront d'analyser de manière fine l'expansion, la localisation tissulaire et les caractéristiques fonctionnelles des cellules IL-17+ au cours de la maladie. L'utilisation d'un modèle innovant de rat rapporteur IL-23R (Il23r-tdTomato) permettra de distinguer précisément les cellules IL-23-dépendantes des cellules IL-23-indépendantes et d'étudier leur distribution dans les tissus lymphoïdes, les enthèses, l'intestin, les articulations et la moelle osseuse. Une analyse transcriptomique en cellule unique (scRNA-seq) sera réalisée pour définir les signatures moléculaires et les programmes fonctionnels propres à chaque population, ainsi que leur clonotypes TCR lorsque pertinent. Ces données permettront d'identifier des voies de signalisation spécifiques impliquées dans la différenciation ou la pathogénicité des cellules IL-17+. Des expériences de transfert cellulaire dans des rats B27 résistants permettront d'évaluer directement la capacité des différents sous-types IL-17+ à induire une inflammation arthritique, et d'établir dans quelle mesure le signal IL-23 est requis pour leur potentiel pathogène. Parallèlement, des analyses seront menées sur des échantillons de patients atteints de SpA périphérique et axiale, afin d'examiner les sources cellulaires d'IL-17, leur dépendance à IL-23 et leur phénotype inflammatoire, permettant ainsi de relier les observations chez l'animal à la physiopathologie humaine. L'objectif final est d'identifier les cellules IL-17+ véritablement pathogènes et les mécanismes qui les régulent, afin de mieux comprendre pourquoi certains traitements ne fonctionnent que dans certains phénotypes de SpA, et d'ouvrir la voie à des approches thérapeutiques plus ciblées. Ce travail pourrait conduire à la découverte de nouveaux biomarqueurs permettant une détection plus précoce de la maladie chez les individus à risque et à la mise au point de traitements plus spécifiques et moins immunosuppresseurs.

Spondyloarthritis (SpA) is a chronic inflammatory disease that mainly affects young adults and is characterized by inflammation of the spine, peripheral joints, and entheses, with possible extra-articular manifestations. Numerous studies have shown that the IL-23/IL-17 axis plays a central role in its pathophysiology. However, the contrasting efficacy of IL-23-targeting treatments—effective in peripheral forms but not in axial forms—suggests that not all IL-17-producing cells depend on IL-23 for their pathogenic functions. This project aims to identify the IL-17-producing cell subpopulations responsible for the development of SpA, and to determine the extent to which they rely on IL-23 signaling. To this end, we will use two preclinical models based on the HLA-B27 rat, which reproduce peripheral SpA (rat SpA-1) and axial SpA (rat SpA-2), respectively. These models will enable a detailed analysis of the expansion, tissue distribution, and functional characteristics of IL-17+ cells during disease development. The use of an innovative IL-23R reporter rat model (Il23r-tdTomato) will allow precise discrimination between IL-23-dependent and IL-23-independent cells and will make it possible to study their distribution in lymphoid tissues, entheses, the gut, joints, and the bone marrow. Single-cell transcriptomic analysis (scRNA-seq) will be performed to define the molecular signatures and functional programs specific to each population, as well as their TCR clonotypes when relevant. These data will help identify specific signaling pathways involved in the differentiation or pathogenicity of IL-17+ cells. Cell-transfer experiments into SpA-resistant B27 rats will directly assess the ability of the different IL-17+ subsets to induce arthritic inflammation, and determine to what extent IL-23 signaling is required for their pathogenic potential. In parallel, analyses will be conducted on samples from patients with peripheral and axial SpA to examine the cellular sources of IL-17, their dependence on IL-23, and their inflammatory phenotype, thereby linking observations from the animal models to human pathophysiology. The ultimate objective is to identify the truly pathogenic IL-17+ cells and the mechanisms that regulate them, in order to better understand why certain treatments work only for specific SpA phenotypes and to pave the way for more targeted therapeutic approaches. This work may lead to the discovery of new biomarkers enabling earlier detection of the disease in at-risk individuals and to the development of more specific and less immunosuppressive treatments.