L'apprentissage automatique pour identifier les marqueurs de la résistance aux antituberculeux

Machine learning to identify predictors of drug resistance in tuberculosis

• Auteur / Autrice : Noémie Lequerré
• Direction : Alexandra Aubry, Nataliya Sokolovska
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Microbiologie et immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2026
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Emergence et propagation des multi-résistances aux antibiotiques

Mots clés

Mots clés libres

Résistance aux antibiotiques

Tuberculose

Mycobactéries

Délamanide

Prétomanide

Génomique

Antibiotic resistance

Tuberculosis

Mycobacteria

Delamanid

Pretomanid

Whole genome sequencing

Résumé

La résistance aux antituberculeux est un obstacle majeur dans la lutte contre la tuberculose. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommande de nouveaux schémas thérapeutiques, tels que BPaLM, à base de bédaquiline (BDQ), de prétomanide (Pa), de linézolide (LNZ) et de moxifloxacine (MXF), pour le traitement des 450 000 cas de tuberculose résistante à la rifampicine ou multirésistante (TB-RR/MDR) survenant chaque année. Malheureusement, les mécanismes de résistance aux nouveaux antituberculeux sont mal connus et l'impact des mutations détectées est largement sous-étudié. Il est donc crucial de surveiller l'émergence de la résistance aux nouveaux antitubercculeux et d'étudier les mécanismes de résistance à ces nouveaux antibiotiques et à leurs alternatives, comme la clofazimine (CFZ) et le délamanide (DLM). Il est également important d'étudier les mécanismes sous-jacents susceptibles de favoriser l'émergence de la résistance, tels que la tolérance et la résilience, et d'identifier les facteurs de risque de résistance chez les patients afin de pouvoir, à terme, définir un traitement personnalisé pour les patients atteints de TB-MDR. Cependant, l'analyse de données cliniques, microbiologiques et génomiques est limitée avec les méthodes classiques ; les approches d'Intelligence Artificielle, telles que les méthodes d'apprentissage automatique (ou Machine Learning), peuvent donc s'avérer utiles. L'objectif de ce projet de thèse est d'étudier et d'identifier les facteurs de risque et les marqueurs moléculaires de résistance aux nouveaux antituberculeux (BDQ, CFZ, DLM, Pa et LNZ) chez Mycobacterium tuberculosis (Mtb) grâce à des méthodes d'apprentissage automatique. Ce projet est un projet interdisciplinaire s'appuyant sur une étroite collaboration entre microbiologistes/médecins et « data scientists » afin d'atteindre notre objectif. Nous exploiterons les données (cliniques, microbiologiques et génomiques) déjà disponibles au Centre National de Référence des mycobactéries et pour lesquelles des autorisations éthiques ont déjà été obtenues (projet GENO-MDR et cohorte de patients atteints de TB-MDR, CONTOL-TB). Nous ajouterons également les données sur les souches de TB-MDR qui seront collectées de manière prospective et compléterons les données manquantes des patients/souches inclus dans la cohorte CONTROL-TB (en particulier WGS et CMIs). Ce projet de thèse permettra d'approfondir nos connaissances sur la résistance aux nouveaux antituberculeux en identifiant les facteurs de risque et en décryptant les gènes et mutations associés. Il contribuera ainsi à améliorer le diagnostic de la résistance aux nouveaux antituberculeux et permettra un traitement personnalisé des patients atteints de TB-MDR.

Antituberculosis (anti-TB) drug resistance is a main issue in the fight against tuberculosis (TB). The World Health Organization (WHO) recommends new regimens, such as BPaLM, containing bedaquiline (BDQ), pretomanid (Pa), linezolid (LNZ) and moxifloxacin (MXF) for the treatment of the 450 000 cases of rifampicin- or multidrug-resistant tuberculosis (RR/MDR-TB) occurring annualy1. Unfortunately, mechanisms of resistance to new anti-TB drugs are mostly unknown and the impact of detected mutations are understudied. Therefore, it is of highly importance to survey the emergence of drug resistance and to study the mechanisms of resistance to these new antibiotics and their alternatives, such as clofazimine (CFZ) and delamanid (DLM). It is also important to study the underlying mechanisms that may promote the emergence of resistance , such as tolerance and resilience, and to identify the risk factors of resistance in patients in order to define a personalized treatment for MDR-TB patients. However, the analysis of clinical, microbiological and genomic data is limited with classical methods; therefore, Artifical Intelligence approaches, such as Machine Learning methods, can be useful. Hence, the aim of this thesis projet is to study and to identify risk factors and molecular markers of resistance to new antituberculosis drugs (BDQ, CFZ, DLM, Pa and LNZ) in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) using Machine Learning methods. This interdisciplinary projet is based on close collaboration between microbiologists/physicians and data scientists to achieve our objective. We will use existing data (clinical, microbiological and genomic) already available at the NAtional Reference Center for Mycobacteria, for which ethical approvals have already been obtained (GENO-MDR projet and the CONTROL-TB cohort of patients with MDR-TB). We will also add prospectively collected data on MDR-TB strains and complete the missing data for patients/strains included in the CONTROL-TB cohort (particularly WGS and MICs). This thesis projet will increase our understanding of resistance to new anti-tuberculosis drugs by identifying risk factors and deciphering associated genes and mutations. This will contribute to improve the diagnostic of resistance to new anti-tuberculosis drugs and will enable personalized treatment for patients with MDR-TB.