Approches (génomiques) visant à élucider la contribution vasculaire aux maladies neurodégénératives

Using (gen)omics approaches to unravel the vascular contribution to neurodegenerative diseases

• Auteur / Autrice : Shiyao Cheng
• Direction : Stéphanie Debette
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 10/10/2025
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : GENOVASC

Mots clés

Mots clés libres

Multi-omique

Maladie des petits vaisseaux cérébraux

Maladies neurodégénératives

Multi-omics

Cerebral small vessel disease (cSVD)

Neurodegenerative diseases

Résumé

L'accident vasculaire cérébral et les maladies des petits vaisseaux cérébraux (cSVD) constituent des causes majeures de mortalité, de handicap et de démence, représentant un lourd fardeau de santé publique. Des preuves croissantes indiquent que les mécanismes vasculaires, en particulier ceux impliqués dans la cSVD, jouent un rôle essentiel non seulement dans la démence vasculaire, mais également dans l'initiation et la progression de diverses maladies neurodégénératives (NDD), telles que la maladie d'Alzheimer, la démence frontotemporale, la maladie de Parkinson ou la sclérose latérale amyotrophique. Toutefois, les mécanismes vasculaires modulant le risque de NDD demeurent largement méconnus. Les progrès récents en génomique et en multi-omique offrent des opportunités inédites pour élucider ces processus, mais les études génétiques actuelles sur la cSVD restent limitées par un manque de puissance statistique, une sous-représentation des populations non européennes et une faible intégration multi-omique. Cette thèse vise à combler ces lacunes au travers de trois projets complémentaires s'appuyant sur de vastes ressources génétiques internationales, des analyses multi-ancestries et des approches protéogénomiques intégratives. Projet 1 : identifier de nouveaux variants génétiques communs et rares, ainsi que des protéines circulantes associées au risque d'AVC et de cSVD. Des études d'association pangénomiques seront réalisées à l'aide de Regenie, suivies d'un fine-mapping multi-ancestries pour améliorer la résolution des variants causaux. Des analyses de randomisation mendélienne reposant sur les pQTLs, associées à une priorisation basée sur des modèles d'intelligence artificielle, permettront d'identifier les protéines et voies biologiques impliquées. Des scores de risque polygénique (PRS) trans-ancestries seront construits avec bridgePRS. Projet 2 : identifier les médiateurs moléculaires reliant la cSVD aux NDD grâce à une approche de randomisation mendélienne protéogénomique en deux étapes. Dans un premier temps, l'effet causal des protéines circulantes ou du liquide céphalorachidien sur les traits de cSVD (ex. : volume des hypersignaux de la substance blanche) sera évalué. Ensuite, les protéines influencées par la cSVD seront testées pour leurs effets sur les issues liées aux NDD, en utilisant de larges méta-analyses GWAS et des données trans-ancestries. Des validations observationnelles dans UK Biobank et SHIVA, ainsi que l'intégration de données transcriptomiques unicellulaires, permettront de préciser la spécificité cellulaire et tissulaire des associations identifiées. Projet 3 : explorer les interactions entre facteurs monogéniques et polygéniques dans la sévérité des maladies. À l'aide de PRS globaux et spécifiques à certaines voies biologiques, nous étudierons comment le risque polygénique module la pénétrance et le phénotype — notamment le risque cognitif et de démence — chez les porteurs de mutations pathogènes responsables de cSVD monogéniques (NOTCH3, HTRA1, COL4A1/2) ou de NDD (APP, PSEN1, LRRK2). Les analyses seront menées dans des biobanques populationnelles et des cohortes cliniquement très phénotypées, au sein de différentes ancestries. Dans l'ensemble, ces travaux fourniront une compréhension multi-omique approfondie de l'influence des processus vasculaires sur la neurodégénérescence, identifieront des biomarqueurs génétiques et protéomiques trans-ancestries et amélioreront les approches de médecine de précision en intégrant architectures mono- et polygéniques. Les résultats attendus devraient renforcer la compréhension biologique, affiner la stratification du risque et contribuer au développement de stratégies de prévention précoce de l'AVC et des maladies neurodégénératives.

Stroke and cerebral small vessel disease (cSVD) are major contributors to death, disability, and dementia, representing a substantial global health burden. Increasing evidence indicates that vascular processes, particularly those underlying cSVD, play a key role not only in vascular dementia but also in the initiation and progression of diverse neurodegenerative diseases (NDDs) such as Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis. Despite this, the vascular mechanisms that modulate NDD risk remain poorly understood. Recent advances in genomics and multi-omics offer unprecedented opportunities to elucidate these mechanisms. However, current cSVD genomic studies are limited by insufficient power, lack of non-European representation, and minimal integration across omics layers. This PhD aims to overcome these limitations through three complementary projects that leverage large-scale international genetic resources, cross-ancestry analyses, and integrative proteogenomic approaches. Project 1 focuses on discovering novel common and rare genetic variants, as well as circulating proteins associated with stroke and covert cSVD. We will conduct genome-wide association studies using Regenie, followed by cross-ancestry fine-mapping to enhance causal variant resolution. Mendelian randomization analyses using pQTLs and prioritization through AI-based models will identify proteins and pathways underlying vascular vulnerability. Cross-ancestry polygenic risk scores (PRS) will be constructed using bridgePRS to improve risk prediction across global populations. Project 2 aims to identify molecular mediators linking cSVD to NDDs using a two-step proteogenomic Mendelian randomization framework. First, we will evaluate the causal impact of circulating and cerebrospinal fluid proteins on cSVD traits such as white matter hyperintensity burden. Next, proteins influenced by cSVD will be assessed for their effects on NDD-related outcomes using large GWAS meta-analyses and cross-ancestry datasets. Follow-up observational analyses in UK Biobank and SHIVA, coupled with single-cell transcriptomic integration, will clarify tissue and cell-type specificity of key mediators. Project 3 investigates interactions between monogenic and polygenic contributors to disease severity. Using global and pathway-specific PRS for cSVD, we will assess how polygenic background modifies penetrance and phenotypic expression—particularly cognitive decline and dementia—in carriers of pathogenic mutations causing monogenic cSVD (e.g., NOTCH3, HTRA1, COL4A1/2) or NDDs (e.g., APP, PSEN1, LRRK2). Analyses will be performed in population biobanks and deeply phenotyped patient cohorts across ancestries. Collectively, this work will provide a comprehensive multi-omic understanding of how vascular processes shape neurodegeneration, identify trans-ancestry genetic and proteomic biomarkers, and refine precision-medicine approaches by integrating monogenic and polygenic architectures. The findings are expected to advance biological insight, improve risk stratification, and ultimately contribute to early prevention strategies for stroke and neurodegenerative diseases.