Approche de préciblage multimodale pour la radiothérapie interne de l'adénocarcinome pancréatique

Multimodal pretargeted radionuclide therapy of pancreatic adenocarcinoma

• Auteur / Autrice : Quentin Duval
• Direction : Victor Goncalves, Sophie Poty
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 05/01/2026
• Etablissement(s) : Dijon, Université Bourgogne Europe
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne

Mots clés

Mots clés libres

Radiothérapie interne vectorisée

Préciblage

Cancer pancréatique

Emetteurs de particules alpha

Targeted radionuclide therapy

Pretargeting

Pancreatic cancer

Alpha particle emitters

Résumé

L'adénocarcinome du canal pancréatique (PDAC) est un cancer au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans < à 10 %. Le PDAC est notoirement difficile à traiter en raison de sa résistance à de nombreuses thérapies et de son microenvironnement stromal dense. Il est donc urgent de développer des thérapies innovantes. Les radiothéranostiques permettent la visualisation des biomarqueurs tumoraux et l'application d'un agent thérapeutique complémentaire. Ils utilisent une biomolécule (anticorps, peptide) ciblant la tumeur, marquée avec un radionucléide, à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. La radiothérapie interne vectorisée à base de radionucléides émetteurs de particules alpha (RIV-alpha) a montré des résultats prometteurs grâce à sa précision (courte portée), à son transfert d'énergie linéaire élevé, et à sa capacité à surmonter la résistance à d'autres thérapies. Ainsi, la RIV-alpha apparaît comme une stratégie attrayante pour le traitement du PDAC. Dans ce programme, nous développerons des approches de RIV-alpha ciblant des récepteurs complémentaires exprimés dans le néoplasme et le stroma, afin de proposer une thérapie personnalisée du PDAC avec l'hypothèse que la combinaison pourrait améliorer la survie par rapport aux monothérapies. Les approches de RIV-alpha développées seront basées sur des anticorps. Bien que spécifiques et efficaces pour la délivrance de radionucléides, ils présentent des limites en raison de leur longue demi-vie, entraînant une toxicité. Le préciblage, une technique d'administration qui sépare l'injection de l'anticorps de celle du radionucléide, a montré, dans des études précliniques, une réduction de la toxicité, notamment de l'hématotoxicité. L'objectif principal du projet MULTI-PRIT (MULTI- Pretargeted RadioImmunoTherapy) est d'optimiser une approche de RIV multimodal préciblée pour le PDAC, en exploitant le ciblage simultané des cibles néoplasiques et stromales afin d'améliorer l'efficacité thérapeutique et de réduire les toxicités associées.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a cancer with a poor prognosis, with a 5-year survival rate of less than 10%. PDAC is notoriously difficult to treat because of its resistance to many therapies and its dense stromal microenvironment. There is therefore an urgent need to develop innovative therapies. Radiotheranostics allow the visualization of tumor biomarkers and the application of a complementary therapeutic agent. They use a biomolecule (antibody, peptide) targeting the tumor, labeled with a radionuclide for diagnostic or therapeutic purposes. Targeted internal radiotherapy based on alpha-particle–emitting radionuclides (alpha-TIR) has shown promising results due to its precision (short range), high linear energy transfer, and its ability to overcome resistance to other therapies. Thus, alpha-TIR appears to be an attractive strategy for the treatment of PDAC. In this program, we will develop alpha-TIR approaches targeting complementary receptors expressed in the neoplasm and the stroma, in order to provide a personalized therapy for PDAC, with the hypothesis that the combination could improve survival compared with monotherapies. The alpha-TIR approaches developed will be based on antibodies. Although they are specific and efficient for radionuclide delivery, they have limitations due to their long half-life, which leads to toxicity. Pretargeting, an administration technique that separates the injection of the antibody from that of the radionuclide, has shown, in preclinical studies, a reduction in toxicity, particularly hematotoxicity. The main objective of the MULTI-PRIT (MULTI-Pretargeted RadioImmunoTherapy) project is to optimize a pretargeted multimodal RIV approach for PDAC, leveraging the simultaneous targeting of neoplastic and stromal markers in order to improve therapeutic efficacy and reduce associated toxicities.