Altérations et modulation des circuits moteurs dans les syndromes parkinsoniens : approche multimodale par imagerie et thérapie ciblée

Alterations and Modulation of Motor Circuits in Parkinsonian Syndromes: A Multimodal Imaging and Targeted Therapy Approach

• Auteur / Autrice : Ekaterina Ivanova
• Direction : Nadya Pyatigorskaya
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/07/2025
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : MOV'it From Movement to Cognition: insights from motor disorders Normal and Abnormal Motor Control: Movement Disorders and Experimental Therapeutics

Mots clés

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Ultrasons focalisés (MRgFUS)

Tep-irm

Circuits moteurs

Imagerie multimodale

Parkinson's disease

Focused ultrasound (MRgFUS)

Pet-mri

Motor circuits

Multimodal imaging

Résumé

Les syndromes parkinsoniens, en particulier la maladie de Parkinson (MP) et la paralysie supranucléaire progressive (PSP), sont caractérisés par des dysfonctionnements des circuits moteurs sous-tendus par des altérations neurodégénératives distinctes. Malgré les avancées en neuroimagerie et en neuromodulation, la compréhension fine des atteintes anatomiques et fonctionnelles reste partielle, limitant la précision diagnostique et l'individualisation des traitements. Ce projet de thèse propose une approche intégrée,combinant imagerie cérébrale multimodale et traitement par ultrasons focalisés (MRgFUS), pour explorer les mécanismes pathologiques et les leviers thérapeutiques dans ces pathologies. Objectif principal : Étudier les altérations des circuits moteurs dans la maladie de Parkinson et la paralysie supranucléaire progressive en combinant une approche TEP-IRM pour identifier des biomarqueurs d'imagerie et une évaluation des effets fonctionnels d'une modulation ciblée du noyau sous-thalamique par ultrasons focalisés guidés par IRM. Objectifs secondaires : • Identifier les signatures anatomiques et fonctionnelles associées à la charge pathologique en protéine tau dans la MP et la PSP. • Décrire les altérations de connectivité structurelle et fonctionnelle associées aux altérations métaboliques. • Quantifier l'effet de la lésion par MRgFUS du NST sur la connectivité cortico- et pallido-sous-thalamique. • Corréler les profils d'imagerie aux réponses cliniques à court et moyen terme (motricité, qualité de vie). Metholodologie : Le volet physiopathologique s'appuie sur une étude prospective monocentrique incluant des patients atteints de MP, PSP, et des témoins sains. Tous les sujets bénéficieront d'une acquisition TEP couplée à une IRM 3T comprenant : • IRM anatomique 3D T1 (volumétrie, segmentation Freesurfer) • IRM de diffusion (DTI , NODDI, eau libre : anisotropie, diffusivités, connectivité structurelle) • IRMf de repos (réseaux fonctionnels et hubs) Les indices d'activité (SUVR), les anomalies de connectivité et les volumes d'intérêt seront 7 analysés conjointement via des modèles mixtes, analyses voxel-wise et algorithmes discriminants (ROC, AFM, régression logistique) pour dégager des profils spécifiques et corrélés aux scores cliniques. Le volet thérapeutique repose sur une étude interventionnelle prospective monocentrique incluant 40 patients MP éligibles à un traitement unilatéral par MRgFUS ciblant le NST. Les participants bénéficieront d'une IRM 7T haute résolution et d'une IRM 3T avec séquences de diffusion. Une tractographie individualisée (MRtrix) permettra de caractériser la connectivité cortico- et pallido-sous-thalamique avant et après traitement. L'effet lésionnel sera corrélé à l'évolution clinique (UPDRS, qualité de vie) à 3 et 12 mois. Les résultats thérapeutiques seront interprétés à la lumière des profils de connectivité identifiés dans le volet physiopathologique, afin de déterminer si certaines configurations de circuits moteurs prédisent une meilleure réponse au traitement focalisé du NST.

Parkinsonian syndromes, particularly Parkinson's disease (PD) and progressive supranuclear palsy (PSP), are characterized by motor circuit dysfunctions resulting from distinct neurodegenerative processes. Despite progress in neuroimaging and neuromodulation, the fine-grained understanding of the anatomical and functional disruptions remains incomplete, limiting diagnostic precision and treatment personalization. This doctoral project aims to investigate the pathological mechanisms and therapeutic targets in PD and PSP by integrating multimodal brain imaging with targeted treatment using MRI-guided focused ultrasound (MRgFUS). The main objective is to study alterations in motor circuits in PD and PSP through a combined PET-MRI approach to identify imaging biomarkers and to evaluate the functional effects of subthalamic nucleus (STN) modulation via MRgFUS. Secondary objectives include: Identifying anatomical and functional signatures associated with tau pathology in PD and PSP. Describing structural and functional connectivity changes related to metabolic disturbances. Quantifying the effects of STN lesioning by MRgFUS on cortico- and pallido-subthalamic connectivity. Correlating imaging profiles with short- and medium-term clinical outcomes (motor function, quality of life). The pathophysiological component relies on a prospective monocentric study including patients with PD, PSP, and healthy controls. All participants will undergo PET scans coupled with 3T MRI, including: 3D T1-weighted structural MRI (volumetry, Freesurfer segmentation), Diffusion MRI (DTI, NODDI, free water imaging: anisotropy, diffusivity, structural connectivity), Resting-state fMRI (functional networks and hubs). Activity indices (SUVR), connectivity disruptions, and regions of interest will be analyzed jointly using mixed-effect models, voxel-wise analyses, and discriminant algorithms (ROC, machine learning classifiers, logistic regression) to define specific profiles and their clinical relevance. The therapeutic component involves a prospective interventional study of 40 PD patients eligible for unilateral STN-targeted MRgFUS. Participants will undergo high-resolution 7T MRI and 3T diffusion MRI. Individualized tractography (MRtrix) will be used to characterize cortico- and pallido-subthalamic connectivity before and after treatment. Lesion effects will be correlated with clinical outcomes (UPDRS, quality of life) at 3 and 12 months. Therapeutic results will be interpreted in the context of motor circuit configurations identified in the pathophysiological study, to assess whether specific profiles predict a better response to STN-focused therapy.