Biomarqueurs circulants de la dysfonction cérébrale dans la dystrophie myotonique de type 1

Circulating biomarkers of brain dysfunction in myotonic dystrophy type 1

• Auteur / Autrice : Panagiotis Strevinas
• Direction : Mario Gomes pereira
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2025
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Myologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Repeat Expansions & Myotonic Dystrophy - REDs

Mots clés

Mots clés libres

Biomarqueurs

Cerveau

Dystrophie myotonique

Transcriptomique

Proteomique

Biomarkers

Brain

Myotonic Dystrophy

Transcriptomics

Proteomics

Résumé

Contexte La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie rare et multisystémique causée par une expansion de triplets CTG dans le gène DMPK. Si l'atteinte musculaire est prédominante, les symptômes neurologiques (en particulier les troubles cognitifs et comportementaux) figurent parmi les plus invalidants, notamment dans les formes congénitales et juvéniles. Malgré leur importance clinique, les mécanismes sous-jacents de la dysfonction du système nerveux central (SNC) dans la DM1 demeurent mal compris. En particulier, la communication altérée entre neurones et astrocytes semble jouer un rôle pathogène central, contribuant aux déséquilibres des neurotransmetteurs, aux défauts synaptiques et au déclin cognitif. Avec l'avancée des thérapies ciblant l'ARN, il devient urgent d'identifier des biomarqueurs peu invasifs reflétant l'atteinte cérébrale et permettant de guider la stratification des patients ainsi que le suivi thérapeutique dans les essais cliniques. Défi scientifique À ce jour, il n'existe pas de biomarqueurs robustes et spécifiques du SNC pour la DM1. La contribution des anomalies de signalisation neurogliale reste insuffisamment caractérisée au niveau moléculaire, et les outils translationnels pour suivre la pathologie cérébrale font défaut. Les vésicules extracellulaires (EVs) se sont imposées comme des vecteurs prometteurs de biomarqueurs circulants. Elles reflètent l'état moléculaire de leurs cellules d'origine et peuvent être isolées à partir de biofluides accessibles tels que le sang et le liquide céphalorachidien (LCR). Les EVs sont de plus en plus reconnues comme transporteurs d'ARN et de protéines pertinents pour diverses maladies. Toutefois, leur potentiel pour décrypter les défauts de communication neurogliale et identifier des biomarqueurs cérébraux spécifiques dans la DM1 reste inexploré. Objectif global Ce projet vise à identifier et valider des biomarqueurs moléculaires associés aux EVs et reflétant la dysfonction cérébrale dans la DM1. L'objectif ultime est de définir un ensemble de biomarqueurs peu invasifs destinés à la stratification des patients et au suivi thérapeutique, avec une pertinence directe pour les futurs essais cliniques. Méthodologie Je utiliserai des cultures primaires de neurones et d'astrocytes issues de souris DMSXL afin d'isoler les EVs par ultracentrifugation et approches chromatographiques. Un profilage transcriptomique et protéomique sera réalisé à l'aide de séquençage de nouvelle génération et de spectrométrie de masse. Les analyses bio-informatiques permettront d'identifier les ARN et protéines différentiellement exprimés, avec un accent particulier sur ceux impliqués dans la communication neurogliale. La pertinence fonctionnelle sera testée in vitro par modulation des gènes candidats dans des modèles de co-culture et par l'évaluation des fonctions neuronales et gliales (morphologie, expression génique, essais métaboliques). Un volet préclinique explorera la réponse de ces biomarqueurs à de nouvelles approches thérapeutiques développées au laboratoire, afin d'évaluer leur utilité comme paramètres pharmacodynamiques. Les biomarqueurs prometteurs seront ensuite validés dans des modèles murins et des échantillons de patients. Résultats attendus et impact Ce projet devrait permettre une meilleure compréhension des anomalies de signalisation entre neurones et astrocytes dans la DM1 ; l'identification d'une signature moléculaire de l'atteinte cérébrale de la DM1, capturée dans les EVs ; des données initiales sur la réponse des biomarqueurs à des thérapies, ouvrant la voie à leur intégration dans les protocoles d'essais cliniques ; une liste restreinte de biomarqueurs candidats présentant une applicabilité clinique. Les résultats de ce travail contribueront à combler une lacune critique dans la chaîne translationnelle de la recherche sur la DM1, en permettant le développement de biomarqueurs non invasifs du SNC pour le suivi de la maladie et l'évaluation des approches thérapeutiques.

Context and Background Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a rare, multisystemic disorder caused by a CTG repeat expansion in the DMPK gene. While muscle pathology is prominent, neurological symptoms (particularly cognitive and behavioural impairments) are among the most debilitating, especially in congenital and juvenile forms. Despite their clinical relevance, the underlying mechanisms of central nervous system (CNS) dysfunction in DM1 remain poorly understood. In particular, disrupted communication between neurons and astrocytes appears to play a central pathogenic role, contributing to altered neurotransmitter balance, synaptic defects, and cognitive decline. As RNA-targeted therapies advance, there is a pressing need to identify minimally invasive biomarkers that reflect brain involvement and can guide patient stratification and therapeutic monitoring in clinical trials. Knowledge Gaps and Scientific Challenge To date, no robust CNS-specific biomarkers exist for DM1. The contribution of neuroglial signaling defects remains insufficiently characterised at the molecular level, and translational tools to monitor brain pathology are lacking. Extracellular vesicles (EVs) have emerged as promising vehicles for circulating biomarkers. They reflect the molecular state of their cells of origin and can be recovered from accessible biofluids such as blood and cerebrospinal fluid (CSF). EVs are increasingly recognised as carriers of disease-relevant RNA and proteins. However, their use to decode neuron-glia communication defects and identify brain-specific biomarkers in DM1 has yet to be explored. Overall Research Aim This project aims to uncover and validate EV-associated molecular biomarkers that reflect brain dysfunction in DM1. The ultimate goal is to define a set of minimally invasive biomarkers for patient stratification and therapeutic monitoring, with direct relevance to future clinical trials. Methodology I will use primary cultures of neurons and astrocytes from DMSXL mice to isolate EVs via ultracentrifugation and chromatographic approaches. Transcriptomic and proteomic profiling will be performed using next-generation sequencing and mass spectrometry. Bioinformatics analysis will identify differentially expressed RNAs and proteins, focusing on those involved in neuroglial communication. Functional relevance will be tested in vitro by modulating candidate genes in co-culture models and assessing neuronal and glial function through morphology, gene expression, and metabolic assays. A pre-clinical task will evaluate how these biomarkers respond to new therapeutic approaches developed in the laboratory, to explore their utility as pharmacodynamic readouts. Promising biomarkers will then be validated in mouse models and patient samples. Expected Results and Impact This project is expected to deliver a better understanding of neuron–astrocyte signaling defects in DM1, a molecular signature of DM1 brain involvement captured in EVs; initial data on biomarker responses to therapy, paving the way for their integration into trial protocols; a short list of candidate biomarkers with clinical applicability. The outcomes of this work will help fill a critical gap in the translational pipeline of DM1 research, enabling the development of non-invasive CNS biomarkers for disease monitoring and therapeutic evaluation.