Inférence dans les modèles mécanistes de grande dimension : applications à la modélisation de la réponse immunitaire

Inference in High-Dimensional Mechanistic Models: Applications to Modelling of Immune Response

• Auteur / Autrice : Lisa Crepin
• Direction : Mélanie Prague, Morgan Craig
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Santé publique Option Biostatistiques
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2025
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Université de Montréal
• Ecole(s) doctorale(s) : Sociétés, Politique, Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux Population Health Research Center
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : E10 - Statistics in Systems biology and Translational Medicine_SISTM

Mots clés

Mots clés libres

Grande dimension

Modèles mécanistes

Régularisation

High-dimension

Mechanistic Models

Regularization

Résumé

Les modèles mécanistes sont largement utilisés pour simuler les processus biologiques, mais ils reposent souvent sur un nombre limité de compartiments observables et sur des données longitudinales éparses. Ils sont donc fréquemment trop simples pour représenter des phénomènes complexes — comme la dynamique immunitaire post-vaccination — ou rencontrent des problèmes d'identifiabilité. Nous faisons l'hypothèse que les biomarqueurs omiques observés peuvent être utilisés pour traduire la dynamique de compartiments immunitaires non observés. Cette hypothèse est motivée par les approches de déconvolution, qui ont montré que les abondances des types cellulaires peuvent être déduites de données transcriptomiques. Par ailleurs, des études récentes ont démontré que ces données peuvent être obtenues via un échantillonnage peu invasif (e.g., prick-tests), rendant possible un suivi longitudinal fréquent. Des avancées similaires sont attendues en protéomique, ouvrant la voie à leur intégration dans des modèles mécanistes. Grâce aux progrès technologiques, les données longitudinales multi-omiques (e.g., transcriptomique, protéomique) deviennent de plus en plus accessibles. Toutefois, leur intégration dans des modèles mécanistes pour éclairer la dynamique de compartiments non observés reste un défi important, tant sur le plan mathématique que pour les applications en santé publique. Ce projet de recherche pose une question fondamentale et innovante : comment intégrer des données de grande dimension dans des modèles mécanistes à compartiments latents multiples ? Deux défis majeurs se posent : (1) comment développer des méthodes d'inférence permettant de régulariser et d'estimer dans des modèles mécanistes de grande dimension ; (2) comment construire des modèles suffisamment précis de la réponse immunitaire, exploitables avec les nouvelles données disponibles. Les deux premiers objectifs du projet sont méthodologiques. Nous visons à développer un cadre combinant des modèles mécanistes — basés sur des équations différentielles ordinaires — avec des modèles non linéaires à effets mixtes et des modèles d'observation reliant les biomarqueurs aux compartiments latents. Le premier objectif est d'étendre la méthode REMixed (Gabaut et al., à venir), actuellement limitée à un seul compartiment latent. Notre extension permettra l'estimation et la régularisation des paramètres dans des modèles à compartiments latents multiples. À ce jour, la méthode suppose une relation linéaire et invariante dans le temps entre biomarqueurs et compartiments latents. Le deuxième objectif est d'assouplir cette hypothèse en intégrant des relations sigmoïdes, de l'autocorrélation et des informations issues de la déconvolution. Le troisième objectif de cette thèse est l'application de la méthode à des données réelles. Cette étape est cruciale, car les hypothèses requises par la méthode peuvent ne pas se vérifier en pratique. Nous analyserons deux ensembles de données : (i) une étude d'infection contrôlée au SARS-CoV-2 chez des individus naïfs (Killingley et al., 2022), (ii) une étude exploitant la transcriptomique à haute résolution temporelle après vaccination ARN contre le SARS-CoV-2 via un auto-échantillonnage (Rinchai et al., 2022). Ces jeux de données sont déjà disponibles. Une application à d'autres jeux (équipe SISTM : PREVAC/PREVAC-UP, données du Vaccine Research Institute) est également envisageable. Ce projet fera progresser les approches méthodologiques en modélisation statistique et en immunologie. Plus largement, il améliorera l'interprétation des données omiques, renforcera les modèles mécanistes de la réponse immunitaire et fournira des outils utiles à la santé publique, notamment pour l'évaluation vaccinale et la modélisation des maladies infectieuses.

Mechanistic models are widely used to simulate biological processes. However, they typically rely on a limited number of observable compartments and sparse longitudinal data. As a result, these models are often either too simple to capture complex phenomena—such as immune response dynamics following vaccination—or they face identifiability issues. We hypothesize that observed omics biomarkers can be used to infer and explain the dynamics of unobserved immune compartments. This is motivated by deconvolution approaches that have shown, in specific settings, that cell-type abundances can be recovered from transcriptomic gene expression data. In parallel, recent studies have demonstrated that transcriptomic data can be obtained from minimally invasive sampling (e.g., prick tests), making frequent longitudinal sampling feasible. Similar developments are expected in proteomics, opening opportunities to incorporate such data into mechanistic models. With ongoing technological advances, longitudinal multi-omics data (e.g., transcriptomics, proteomics) are increasingly available in various contexts. However, integrating these data into mechanistic models and using them to inform the dynamics of unobserved biological compartments remains a major challenge, both mathematically and for broader public health applications. This research addresses a fundamental and novel question: how can high-dimensional biomarker data be integrated into mechanistic models involving multiple latent compartments? This gives rise to two key challenges: (1) how to develop inference methods that regularize and enable estimation in high-dimensional mechanistic models; and (2) how to construct sufficiently detailed models of immune response that can be meaningfully mapped to the newly available data ? The first two objectives of this project are methodological. We aim to develop a framework that combines mechanistic models -- based on ordinary and delay differential equations -- with nonlinear mixed-effects models and observational models linking observed biomarkers to latent compartments. The first objective is to extend the REMixed method (Gabaut et al., developed under the supervision of Mélanie Prague and Cécile Proust-Lima), which is currently limited to a single latent compartment. Our extension will allow estimation and regularization of parameters in models with multiple latent compartments. In its current form, the method assumes a linear, time-invariant relationship between biomarkers and latent compartments. As a second objective, we propose to relax this assumption by incorporating sigmoidal relationships, autocorrelations, and mechanistic information derived from deconvolution methods. The third objective of this PhD project is to apply the developed methodology to real data. This step is crucial, as the assumptions required by the method may not hold in practice. We will analyze two key datasets: (i) the SARS-CoV-2 human challenge study, which examined early immune responses in infection-naïve individuals (Killingley et al., 2022), and (ii) a study employing high-temporal resolution transcriptomics following mRNA SARS-CoV-2 vaccination via a self-sampling protocol (Rinchai et al., 2022). These datasets are already available. Application to additional large datasets from the SISTM team—such as PREVAC/PREVAC-UP or data from the Vaccine Research Institute—is also feasible. This project will advance methodological developments in statistical modeling and immunology. More broadly, it will improve the interpretability of omics data, enhance mechanistic models of the immune response, and contribute tools for public health applications, including vaccine evaluation and infectious disease modeling.