Développement rationnel de nouvelles petites molécules corrigeant l'épissage des ARNS

Rational development of small molecule splicing modifiers

• Auteur / Autrice : Jean-Roch Savoy
• Direction : Sébastien Campagne
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Inscription en doctorat le 21/07/2025
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Acides nucléiques : Régulations Naturelles et Artificielles

Mots clés

Mots clés libres

Épissage alternatif

Interaction ARN-ligand

Biologie structurale

Conception de médicaments

Thérapeutiques ciblant l'ARN

Alternative RNA splicing

RNA-ligand interaction

Structural biology

Drug design

RNA-targeted therapeutics

Résumé

L'épissage de l'ARN est une étape essentielle de l'expression des gènes chez les eucaryotes et représente une cible prometteuse en thérapeutique. Certaines petites molécules modulant la reconnaissance des sites d'épissage ont déjà conduit à des applications cliniques, notamment dans l'amyotrophie spinale. Cependant, elles ciblent de manière spécifique les sites donneurs contenant une boucle A-1, ce qui limite leur application. Ce projet de thèse vise à comprendre les bases structurales et énergétiques de cette sélectivité, et à concevoir de nouveaux ligands capables de reconnaître aussi les sites contenant une boucle U-1 ou C-1. Le doctorant utilisera une approche intégrée combinant RMN en solution, modélisation moléculaire, et tests d'interaction ARN-ligand, puis validera les molécules en cellules humaines via des tests d'épissage et des analyses transcriptomiques. Ce travail contribuera au développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant l'ARN.

RNA splicing is a fundamental step in eukaryotic gene expression and a growing target for therapeutic intervention. Small molecules that modulate splice site recognition have already shown clinical benefit, especially for diseases like spinal muscular atrophy. However, current splicing modifiers act selectively on 5'-splice sites containing an A-1 bulge, limiting their therapeutic scope. This PhD project aims to elucidate the structural and energetic determinants of this selectivity and guide the rational design of new molecules capable of targeting U-1 and C-1 splice site variants. The student will use an integrative approach combining solution-state NMR, molecular modeling, and RNA-binding assays, followed by functional validation in human cell lines using splicing reporters and transcriptomic analyses. Ultimately, the project will expand the understanding of RNA-ligand recognition and contribute to next-generation RNA-targeted therapies.