Etude translationnelle des mécanismes physiopathologiques à l'origine de l'atteinte muqueuse du syndrome de Sjögren, et nouvelles pistes thérapeutiques

The mucosal manifestations in Sjogren's syndrome: a translational approach to studying its pathophysiology and novel therapeutic strategies

• Auteur / Autrice : Lily Bruyere
• Direction : Stéphane Paul
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Saint-Etienne, Université Jean Monnet (2025-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : SIS - Sciences Ingénierie Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CIRI équipe GIMAP (Pathophysiology and biotherapies of mucosal infections)

Mots clés

Mots clés libres

Syndrome de Gougerot-Sjögren

Vésicules extracellulaires

Immunité

Auto-anticorps

IgA

Sjögren syndrome

Extracellular vesicles

Immunity

Auto-antibodies

IgA

Résumé

Le syndrome de Sjögren (SjS) est la 2ème connectivite la plus fréquente, touchant 0,1-0,3% de la population mondiale. Il existe 30-50% de formes « généralisées » ou systémiques, pouvant être améliorées par des immunosuppresseurs au cas par cas, bien que l'ensemble des essais cliniques soit revenu négatif à ce jour. En revanche, l'atteinte « glandulaire », emblématique de la maladie, se manifestant surtout par un syndrome sec oculaire et buccal, est mal prise en charge, par des mesures symptomatiques peu efficaces, alors qu'elle concerne >90% des patients, avec une tolérance médiocre, une altération de la qualité de vie constante, et parfois des complications sévères. Plusieurs éléments peuvent expliquer cette prise en charge non-satisfaisante, au premier rang desquels : 1) l'apparente bénignité de l'atteinte glandulaire par rapport aux formes systémiques, freinant logiquement l'utilisation de traitements immunosuppresseurs généraux à risque d'effets indésirables 2) la compréhension partielle des mécanismes physiopathologies complexes sous-jacents, associant à différents niveaux, d'un individu à l'autre, des déterminants génétiques et environnementaux. L'objectif de ce sujet de thèse est d'utiliser des échantillons humains (salive, larmes, cellules conjonctivales, glandulaires et immunitaires) de patients SjS, adossés à des données clinico-bio-génétiques, recueillis dans le cadre d'études clinique menées par notre équipe (études I GET DRY, CO-SIGNATURE, SALIVA) ainsi que des modèles murins reconnus du SjS (modèles IL14Tg, souris MRL/lpr, maitrisés et élevés dans notre équipe), pour explorer des pistes physiopathologiques émergentes (anomalies des IgA et/leurs récepteurs, virome, rôle muqueux des vésicules extracellulaires…) afin de sélectionner les thérapeutiques les plus prometteuses pour l'atteinte muqueuse, qui seront évaluées in vivo (souris) et in vitro dans des modèles cellulaires complexes.

Sjögren's syndrome (SjS) is the second most common connective tissue disease, affecting 0.1-0.3% of the global population. There are 30-50% of ''generalized'' or systemic forms, which can be improved by immunosuppressants on a case-by-case basis, although all clinical trials have yielded negative results so far. In contrast, the ''glandular'' involvement, emblematic of the disease, mainly manifested by dry eye and mouth syndrome, is poorly managed, with symptomatic measures that are not very effective, even though it affects more than 90% of patients, leading to poor tolerance, a constant deterioration in quality of life, and sometimes severe complications. Several factors may explain this unsatisfactory management, including: 1) the apparent benign nature of glandular involvement compared to systemic forms, logically discouraging the use of general immunosuppressive treatments due to their risk of adverse effects; 2) the partial understanding of the complex underlying pathophysiological mechanisms, which vary from one individual to another and involve genetic and environmental factors at different levels. The aim of this thesis project is to use human samples (saliva, tears, conjunctival, glandular, and immune cells) from SjS patients, linked to clinical, biological, and genetic data, collected as part of clinical studies conducted by our team (I GET DRY, CO-SIGNATURE, SALIVA studies), as well as recognized murine models of SjS (IL14Tg, MRL/lpr models, managed and bred by our team), to explore emerging pathophysiological pathways (IgA anomalies and/or their receptors, virome, mucosal role of extracellular vesicles...) in order to select the most promising therapies for mucosal involvement, which will be evaluated in vivo (mice) and in vitro in complex cellular models.