La Force intérieure : découvrir le rôle de la mécanique dans la maladie CCM

The Force Within: Uncovering the role of mechanics in CCM disease

• Auteur / Autrice : Sarah Vorsselmans
• Direction : Eva Faurobert, Susana Rocha
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes en cotutelle avec Katholieke Universiteit Leuven
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IAB : Institute for Advanced Biosciences (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309)

Mots clés

Mots clés libres

Cavernomes Cérébraux

Fret

Microfluidique

Hydrogels biomimétiques

Microscopie à fluorescence

Biomécanique

Cerebral Cavernous Malformations

Fret

Microfluidics

Biomimetic hydrogels

Fluorescence microscopy

Biomechanics

Résumé

Les malformations caverneuses cérébrales (CCM) sont des empilements de vaisseaux sanguins malformés dans le cerveau. Une personne sur 200 dans le monde peut en être porteuse et la moitié présente des symptômes (convulsions, hémorragies et déficits neurologiques). Il n'existe pas encore de traitement et la résection chirurgicale est le seul remède possible. Un aspect vital mais encore peu étudié de la maladie est son lien avec la mécanique cellulaire. On sait que les cellules sondent leur environnement en y appliquant une force. Dans le même temps, les stimuli mécaniques internes et externes affectent également le comportement cellulaire par mécanotransduction. Dans le CCM, les voies de mécanosignalisation dans les cellules tapissant la lumière des vaisseaux sont perturbées. Le CCM semble être associé à un faible débit sanguin et à une rigidité matricielle élevée. Cependant, on ne sait pas comment ces conditions interagissent avec l'effort de force cellulaire et la mécanotransduction, qui contribuent finalement à la maladie. Dans une large mesure, ce manque de connaissances est dû à l'absence totale de données de force dans des conditions mécaniques pertinentes pour le CCM. Pour étudier cela, le développement de modèles in vitro imitant l'environnement CCM est primordial. L'objectif principal de ce projet est double : améliorer les modèles microfluidiques et hydrogels in vitro actuels dans leur capacité à simuler l'environnement mécanique extrinsèque in vivo et utiliser ces modèles pour étudier systématiquement le rôle des forces intra- et intercellulaires, avec le objectif ultime d'identifier de nouvelles cibles pour la thérapie CCM.

Cerebral Cavernous Malformations (CCM) are stacks of malformed blood vessels in the brain. One in every 200 persons worldwide can carry them and half are symptomatic (seizures, hemorrhage and neurological deficits). There is no treatment yet and surgical resection is the only possible cure. A vital but still understudied aspect of the disease is its connection with cell mechanics. Cells are known to probe their environment by applying force to it. At the same time, internal and external mechanical stimuli also affect cell behavior through mechanotransduction. In CCM, the mechanosignaling pathways in the cells lining the vessel lumen are disturbed. CCM seems to be associated with low blood flow and high matrix stiffness. However, it is not known how these conditions interact with cellular force exertion and mechanotransduction, which ultimately contribute to the disease. To a large extent, this lack of knowledge is caused by the complete absence of any force data under mechanical conditions relevant to CCM. To study this, the development of in vitro models mimicking the CCM environment is paramount. The main goal of this project is two-fold: to improve current in vitro microfluidic and hydrogel models in their ability to simulate the in vivo extrinsic mechanical environment and to use such models to systematically investigate the role of intra- and intercellular forces, with the ultimate goal to identify new targets for CCM therapy.