Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée : étude de la physiopathologie de la phase précoce pré congestive de la maladie.

Heart failure with preserved ejection fraction in the early pre-congestive stage a pathophysiology study

• Auteur / Autrice : Victorien Monguillon
• Direction : Nadjib Hammoudi, Mathieu Kerneis
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Inscription en doctorat le 04/11/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition

Mots clés

Mots clés libres

Insuffisance cardiaque

ICpFE

Physiopathologie

Dysfonction diastolique

Syndrome métabolique

Heart Failure

HFpEF

Pathophysiology

Diastolic dysfunction

Metabolic syndrom

Résumé

Contexte : L'insuffisance cardiaque (IC) à fraction d'éjection préservée (FEP) est un syndrome multifactoriel fréquent source d'une morbimortalité importante. Ce phénotype d'IC est en constante augmentation et constitue un enjeu de santé publique. L'augmentation de prévalence des facteurs de risques associés à la maladie tels que l'obésité, l'hypertension artérielle, le diabète, le syndrome métabolique ainsi que le vieillissement sont autant d'éléments qui expliquent « l'épidémie » observée d'ICFEP dans les pays à hauts revenus. Cependant, en dehors de ces facteurs de risque identifiés, les connaissances des déterminants physiopathologiques qui conduisent au développement de la maladie chez certains patients à risque restent relativement peu connus. En routine clinique le diagnostic est le plus souvent fait, au moment d'une décompensation congestive, à un stade avancé de l'affection au cours duquel des altérations irréversibles du myocardes sont souvent constituées. L'amélioration à la fois des techniques de biologie moléculaire, permettant l'étude des protéines et facteurs pro fibrosant de la matrice extracellulaire, et des méthodes d'investigations cliniques (imagerie ultrasonore de déformation et étude de la micro circulation par cathétérisme invasif) devrait permettre de mieux caractériser les déterminants de la maladie, prérequis indispensables à un diagnostic plus précoce. Hypothèse : Le développement de l'ICFEP est un processus progressif, longtemps infraclinique, qui pourrait être mieux caractérisé in vivo par les moyens actuels. Objectifs de recherche : préciser les déterminants physiopathologiques de la phase pré congestive de l'ICFEP. Méthodologie : Nous allons utiliser deux stratégies expérimentales : 1- Étude d'échantillons biologiques issus de larges cohortes de patients à risque de développer une ICFEP (Novembre 2024 à Novembre 2026) : - Ces travaux seront conduits aux états unis au sein du TIMI group, laboratoire de recherche clinique localisé à Boston affilié au Brigham and Women's Hospital et à la faculté de médecine de Harvard. - Les données exploitées seront issues d'essais prospectifs randomisés contrôlées multicentriques internationaux de phase III dans une population de patient à haut risque cardiovasculaire (prévention secondaire et/ou primaire avec facteurs de risque multiples). - Plusieurs méthodologies statistiques seront proposées selon la valeur basale du biomarqueur d'intérêt, collectée prospectivement à la randomisation dont la distribution sera étudiée selon la survenue d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive validée par un comité d'adjudication selon une définition centralisée. - Les biomarqueurs d'étude exploreront les voies de l'inflammation, du métabolisme lipidique et du recrutement de la matrice extracellulaire dans le développement de la fibrose interstitielle myocardique (hs-CRP, TNF alpha, IL-6, TGF-B, GDF-15, CTGF, FGF-23, leptine…). Ces choix seront discutés sous la supervision des cliniciens, chercheurs et statisticiens du groupe. 2- Étude prospective monocentrique utilisant un protocole diagnostic de la maladie à la phase pré congestive préalablement travaillé dans le service de cardiologie du CHU Pitié Salpêtrière (Novembre 2026 – Novembre 2027), explorant : - L'association entre la présence d'une désadaptation des pressions ventriculaires gauches à l'effort, de l'expression de biomarqueurs sélectionnés avec la présence d'un remodelage cardiaque pathologique chez des patients ne répondant pas à la définition recommandée de l'ICFEP. - L'évaluation standardisée de la microcirculation circulation coronaire au repos et à l'effort selon un protocole établit dans le service. - Le remodelage cardiaque évalué par les dernières techniques d'imagerie ultrasonore (strain atrial et myocardique) +/- IRM cardiaque.

Background: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (EF) is a complex multifaceted syndrome. Its prevalence is highly increasing mostly explained with high prevalence of cardiovascular risk factors as obesity, high blood pressure, diabetes, metabolic syndrome or aging in high income countries. This syndrome covers a life-threatening condition associated with impaired quality of life and symptoms, mostly during exercise. Beyond these traditional risk factors, many gaps remain in the understanding and the pathophysiology of this condition. In clinical routine, its diagnosis is typically made during a decompensated congestive event and might be considered as a critical turning point in which patients may suffer from irreversible myocardial damages. Recent advancements in biomolecular techniques have provided new insights into the profibrotic factors of the extracellular matrix as well as new imaging and functional techniques, such as ultrasound strain imaging or catheter-based microvascular assessment, and can now enable opportunities to better characterize the various determinants of the disease and support earlier diagnosis. Hypothesis: The development of HFpEF is a progressive process promoting by a long sub clinical phase which might be better characterized by modern techniques. Objectif of the study: to precise the pathophysiology determinants of the pre congestive phase in HFpEF syndrom. Methodology: This project will be organized in 2 phases study: 1- A biological sample study from large cohort trials of cardiovascular patients at risk for HFpEF (November 2024-November 2026), Timi study group, Boston: - This research will be performed in the United States, in the TIMI study group, a clinical research laboratory affiliated with Brigham and Women's hospital and affiliated with Harvard Medical School in Boston. - Included patients and collected data will be collected from international large sampled randomized controlled studies in a population at high cardiovascular risk (secondary prevention and/or primary prevention with multiple risk factors). - Several methodologies will be considered according to baseline biomarker prospectively collected at randomization and the onset a congestive heart failure event validated by an adjudicated committee. - Biomarkers studies will explore inflammation pathways, lipids and metabolic pathways and extra-cellular matrix metabolism in the development of interstitial myocardial fibrosis (hs-cRP, TNF alpha, IL-6, TGF-B, GDFG-15, CTGF, FGF-23, leptine ). Validation of biomarkers of interest will be discussed with clinicians, researchers and statisticians of the group. 2- A monocentric prospective study including patients with recent HFpEF or at high risk for, using a specific diagnosis protocol previously performed in the unit, institut de cardiologie, CHU Pitié Salpétrière, Paris (November 2026- November 2027) exploring: - The association with a dysregulation of left ventricular pressure at exercise, the expression of biomarkers of interest and the presence of a pathological cardiac remodeling in patients with non-diagnostic HFpEF. - A standardized coronary microvascular assessment at rest and exercise according to a pre specified protocol established in the department. - Cardiac remodeling assessed by ultrasound imaging techniques (atrial and myocardial strain) and cardiac MRI.