Etude de la Neuromélanine comme biomarqueur de la maladie Parkinson pour son évolution et pronostic

Study of Neuromelanin as a biomarker of Parkinson's disease and prognosis of Parkinson's disease

• Auteur / Autrice : Alexis Baron
• Direction : Marie Vidailhet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/04/2025
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : MOV'it From Movement to Cognition: insights from motor disorders Normal and Abnormal Motor Control: Movement Disorders and Experimental Therapeutics

Mots clés

Mots clés libres

Neuromélanine

Parkinson

Irm

Substance noire

Neuroimagerie

Neuromelanin

Parkinson

Mri

Substantia nigra

Neuroimaging

Résumé

Dans les essais cliniques, un biomarqueur d'imagerie pour la maladie de Parkinson (MP) peut être un outil précieux pour confirmer objectivement le diagnostic, identifier les individus à risque avant l'apparition des symptômes et affiner la sélection des participants en fonction du pronostic. Il peut également servir de marqueur de progression de la maladie. Un biomarqueur fiable doit fournir des mesures automatisées, reproductibles et validées histologiquement, tout en permettant une catégorisation précise des patients aux premiers stades de la maladie. Pour évaluer la progression, les variations longitudinales du biomarqueur doivent être plus marquées chez les patients que chez les témoins sains et ne pas être influencées par les traitements dopaminergiques. L'IRM pondérée par la neuromélanine (NM-IRM) est une technique avancée permettant de visualiser les neurones riches en neuromélanine (NM), notamment dans la substance noire et le locus coeruleus. Son potentiel pour détecter la dégénérescence neuronale et suivre la progression de la maladie de Parkinson (MP) est reconnu, mais la variabilité des protocoles d'imagerie et d'analyse limite son utilisation clinique. Un biomarqueur fiable doit être automatisé, reproductible et validé histologiquement, tout en restant insensible aux traitements dopaminergiques. L'objectif de ce projet est de valider la NM-IRM comme marqueur de la dégénérescence de la substance noire dans la MP. Il s'agira de : (1) caractériser les changements initiaux et longitudinaux de la NM-IRM selon la sévérité des symptômes, l'âge, le sexe et le statut génétique des patients (mutation GBA1, score de risque polygénique) ; (2) comparer les mesures issues des différentes parties de la substance noire et méthodes d'analyse pour distinguer les patients des témoins et suivre l'évolution de la maladie ; (3) évaluer la précision diagnostique et la taille d'échantillon nécessaire pour détecter les changements sur un an à partir d'images multisites ; (4) développer des modèles d'apprentissage automatique pour prédire la progression clinique et comparer la NM-IRM aux marqueurs d'imagerie du fer (QSM/R2*) et de l'eau libre. Les analyses porteront sur des données NM-IRM issues de cohortes multicentriques (France, Pays-Bas, Allemagne, Israël, Canada). L'approche inclura : -Une acquisition standardisée combinant NM-IRM, QSM/R2* et imagerie de l'eau libre. -Une segmentation automatisée de la substance noire et de ses sous-régions fonctionnelles (sensorimotrice, associative, limbique). -Une analyse longitudinale du volume et du signal NM-IRM en lien avec la progression clinique et les facteurs génétiques. -Un modèle prédictif basé sur l'apprentissage automatique pour identifier des biomarqueurs robustes. Bien que plusieurs études monocentriques aient démontré l'intérêt du NM-IRM, sa validation multicentrique reste un défi. Ce projet vise à établir des biomarqueurs d'imagerie reproductibles, à l'image de l'initiative PPMI. En combinant imagerie multimodale et intelligence artificielle, il ambitionne de surmonter les limites liées à la variabilité inter-sites et de contribuer au développement d'une médecine personnalisée et d'essais thérapeutiques plus ciblés. L'évaluation des méthodes de NM-IRM facilitera son intégration comme biomarqueur de suivi dans les essais cliniques.

In clinical trials, an imaging biomarker for Parkinson's disease (PD) can be a valuable tool for objectively confirming diagnosis, identifying at-risk individuals before symptom onset, and refining participant selection based on prognosis. It may also serve as a marker of disease progression. A reliable biomarker must provide automated, reproducible, and histologically validated measurements while allowing precise categorization of patients in the early stages of the disease. To assess progression, longitudinal variations in the biomarker should be more pronounced in patients than in healthy controls and remain unaffected by dopaminergic treatments. Neuromelanin-sensitive MRI (NM-MRI) is an advanced imaging technique that enhances the visualization of neuromelanin (NM)-rich neurons, particularly in the substantia nigra and locus coeruleus. NM-MRI has shown strong potential in detecting PD-related neurodegenerative changes, such as neuronal loss and NM depletion, which are key hallmarks of the disease. However, variability in imaging protocols and analysis methods currently limits its clinical application. A robust biomarker must be automated, reproducible, histologically validated, and insensitive to dopaminergic therapies. The primary objective of this project is to validate NM-MRI as a marker of substantia nigra degeneration in PD. The specific aims are to: (1)Characterize the initial and longitudinal NM-MRI changes in PD, considering disease duration, motor symptom severity, age, sex, and genetic factors (polygenic risk score, GBA1 mutation). (2)Compare NM-MRI metrics across different substantia nigra subregions and analysis methods to differentiate PD patients from healthy controls and monitor disease-related changes over time. (3) Evaluate diagnostic accuracy, sensitivity, specificity, and required sample sizes to detect one-year NM-MRI changes in a multisite imaging dataset. (4)Develop machine learning models to predict disease progression and compare NM-MRI to other MRI biomarkers assessing brain iron accumulation (QSM/R2*) and free water content. The analyses will be conducted using NM-MRI data from multicentric cohorts (France, Netherlands, Germany, Israel, Canada). The methodological approach will include: -Standardized acquisition, integrating NM-MRI, quantitative susceptibility mapping (QSM/R2*), and free water imaging. -Automated segmentation of the substantia nigra, enabling whole-structure analysis and subregional investigations (sensorimotor, associative, limbic territories). -Longitudinal assessment of NM-MRI volume and signal changes in relation to disease duration, motor symptom severity (MDS-UPDRS III), and genetic factors. -Predictive modeling, leveraging machine learning algorithms to identify robust imaging biomarkers for disease diagnosis and progression monitoring. While several single-center studies have demonstrated the potential of NM-MRI, its multicentric validation remains a challenge. This project aims to establish reproducible imaging biomarkers, aligned with global initiatives such as the Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI). By integrating multimodal imaging approaches (NM-MRI, QSM, free water imaging) with advanced machine learning techniques, this study seeks to overcome current limitations related to inter-site variability and complex data analysis. The inclusion of clinical, genetic, and biological data will allow a more refined characterization of PD subtypes, fostering personalized medicine and more targeted therapeutic trials. Ultimately, this project will provide a comprehensive evaluation of NM-MRI processing and analysis methods, facilitating its integration as a biomarker for tracking therapeutic responses in clinical trials.