Phénotype neurodéveloppemental des trouble bipolaire

Neurodevelopmental Phenotype of Bipolar Disorders.

• Auteur / Autrice : Antoine Lefrere
• Direction : Raoul Belzeaux, Guillaume Auzias
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
• Date : Soutenance en 2023
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INT - Institut des Neurosciences de la Timone
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : INT - E9 - SCaLP - Cognition sociale : développement normal et pathologique
• Jury : Président / Présidente : Nicolas ANDRé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raoul Belzeaux, Renaud Jardri, Edouard Duchesnay, Guillaume Auzias, Delphine Capdevielle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Renaud Jardri, Edouard Duchesnay

Mots clés

Mots clés libres

Trouble bipolaire

Neurodéveloppement

Sulcation

Stratification

Bipolar disorder

Neurodevlopment

Sulcation

Stratification

Résumé

Les classifications nosographiques actuelles sont limitées pour appréhender la grande diversité des présentations clinique du trouble bipolaire. Cette hétérogénéité phénotypique pourrait être la conséquence d’une hétérogénéité physiopathologique. Elle pourrait expliquer les résultats contradictoires de certaines études qui visent à développer des biomarqueurs du trouble bipolaire. Dans une volonté de changement de paradigme vers une psychiatrie de précision, il semble indispensable de proposer de nouvelles approches permettant d’identifier des sous-groupes de patients plus homogènes. La stratification des phénotypes cliniques pourrait permettre d’améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques en jeu, et de proposer une prise en charge plus spécifique et personnalisée, et donc plus efficace. L’objectif de général de cette thèse est de démontrer que le modèle neurodéveloppemental des troubles bipolaires est une perspective pertinente de stratification dans le trouble bipolaire. Notre premier travail a été d’exposer les arguments physiopathologiques et phénotypiques du trouble bipolaire dans une perspective neurodéveloppementale. Notre premier axe de recherche avait pour objectif d’étudier des associations entre des marqueurs indirects du neurodéveloppement (sulcation cérébrale et cognition) et des caractéristiques phénotypiques neurodéveloppemental du trouble bipolaire (âge de début précoce du trouble bipolaire et caractéristiques psychotiques au cours des épisodes). Notre première étude permet d’objectiver qu’un sous-groupe de patient bipolaire présentant ces caractéristiques neurodéveloppementales présente des différences de sulcation comparativement au sous-groupe de patient bipolaire ne présentant pas ces caractéristiques et au groupe contrôle. Dans notre seconde étude, le test des fluences verbales ne permet pas de distinguer un sous-groupe de patients bipolaires présentant des caractéristiques phénotypiques neurodéveloppementales d’un sous-groupe de patients bipolaires ne présentant pas ces caractéristiques. Néanmoins, elle permet de montrer une hétérogénéité des performances au test des fluences verbales chez des patients bipolaires euthymique avec la mise en évidence d’un sous-groupe ayant des performances préservées et un sous-groupe présentant des performances altérées. Le sous-groupe de patient présentant des performances altérées présentait significativement plus de caractéristiques psychotiques ce qui renforce l’hypothèse d’un endophénotype cognitif de la dimension psychotique. Notre second axe de recherche a été d’identifier les critères robustes du phénotype neurodéveloppemental des troubles bipolaires. Dans notre troisième étude nous avons défini qu’un seuil d’âge <= 17 ans était le plus robuste pour définir un âge de début précoce tu trouble bipolaire dans une perspective neurodéveloppementale. Dans notre quatrième étude nous avons défini les critères les plus robustes du phénotype neurodéveloppemental et montré que la charge neurodéveloppementale chez les patients bipolaires était corrélée avec des facteurs de mauvais pronostic, une prévalence plus importante de signes neurologiques mineurs et une moins bonne réponse au lithium. L'ensemble de ces travaux offre une nouvelle perspective de stratification à travers l’hypothèse neurodéveloppementale des troubles bipolaires. Ce travail de recherche devra être poursuivi pour répliquer les résultats obtenus dans des cohortes prospectives, identifier des biomarqueurs valides de ce phénotype et envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques spécifiques. C’est dans ce que contexte que nous avons débuté le projet NEMO, avec pour objectif d’identifier une signature biologique du phénotype neurodéveloppemental des troubles bipolaires à partir d’une cohorte prospective de 120 patients bipolaires dans laquelle nous recueillons, les critères du phénotype neurodéveloppemental, des données d’imagerie, génétique et épigénétique.

Current classifications of bipolar disorder have limitations in capturing the diversity of clinical presentations. This phenotypic heterogeneity might result from underlying pathophysiological diversity and could potentially account for the conflicting findings in studies aiming to develop bipolar disorder biomarkers. In the move towards precision psychiatry, it's crucial to innovate methods for identifying homogeneous subgroups. Stratifying these clinical phenotypes can enhance our grasp of underlying pathophysiological mechanisms and enable more tailored and effective personalized interventions. The principal objective of this thesis is to establish the relevance of the neurodevelopmental model for bipolar disorders as a valuable approach for stratification within the context of bipolar disorder. The initial phase of this thesis involved a comprehensive review of the neurodevelopmental pathophysiological and phenotypic considerations of bipolar disorder. The primary focus of our research was to explore the correlations between a neurodevelopmental subgroup of bipolar disorder characterized by the combination of an early age of onset and psychotic features, and indirect neurodevelopmental markers such as sulcation and cognition. Our first study confirms that this neurodevelopmental subtype of bipolar disorder, is associated with distinct brain morphology revealed by the analysis of sulcal pits. In our second study, the verbal fluency test failed to distinguish bipolar patients with neurodevelopmental phenotypic characteristics from those without. However, it confirmed heterogeneity in verbal fluency performance among euthymic bipolar patients, identifying a subgroup with preserved performance and another with impaired performance. The subgroup with impaired performance exhibited significantly more psychotic characteristics, reinforcing the hypothesis of a cognitive endophenotype of the psychotic dimension. Our second study revealed that the verbal fluency test was unable to differentiate between a subgroup of bipolar patients exhibiting this neurodevelopmental subtype and another subgroup without these traits. However, the study did confirm the existence of heterogeneous performances in the verbal fluency test among euthymic bipolar patients. It highlighted the presence of one subgroup with well-preserved performance and another subgroup with impaired performance. Notably, the subgroup with impaired performance demonstrated a significantly higher prevalence of psychotic characteristics, thereby reinforcing the hypothesis of a cognitive endophenotype within the psychotic dimension. Our second research axis aimed to identify robust criteria for the neurodevelopmental phenotype of bipolar disorder. In our third study, we demonstrated that an early age of onset of bipolar disorder, defined as ≤ 17 years, best captures distinctive neurodevelopmental patterns. In the fourth study, we selected the most robust criteria to define the neurodevelopmental phenotype of BD. We also showed that this phenotype is associated with a poor prognosis and reduced response to lithium treatment. Additionally, a positive correlation was found between the phenotype and minor neurological signs. In summary, this body of work introduces a new perspective on stratification through the neurodevelopmental hypothesis of bipolar disorders. This research effort should be continued to replicate the results obtained in prospective cohorts, identify valid biomarkers of this phenotype, and explore novel targeted therapeutic strategies. In this context, we have initiated the NEMO project, with the aim of identifying a biological signature of the neurodevelopmental phenotype of bipolar disorders using a prospective cohort of 120 bipolar patients. In this cohort, we assess phenotypic neurodevelopmental criteria in conjunction with imaging, genetic, and epigenetic data.