Identification de cibles thérapeutiques à partir de données de séquençage ARN à l'échelle de la cellule unique à l'aide de réseaux de neurones profonds biologiquement interprétables

Target identification from single-cell RNA data with biologically interpretable deep neural networks

• Auteur / Autrice : Charlotte Job
• Direction : Blaise Hanczar
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Inscription en doctorat le 08/01/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBISC - Informatique, BioInformatique, Systèmes Complexes
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : AROBAS : Algorithmique, Recherche Opérationnelle, Bioinformatique et Apprentissage Statistique
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry Val d'Essonne

Mots clés

Mots clés libres

Model interpretation

Deep learning

Bioinformatics

Résumé

Ce projet de recherche vise à développer des approches computationnelles pour rendre les réseaux de neurones profonds interprétables dans l'analyse de données transcriptomiques à l'échelle de la cellule unique. L'objectif principal est de permettre l'identification de cibles thérapeutiques innovantes tout en améliorant la compréhension des processus biologiques dérégulés dans les maladies. Pour ce faire, le projet propose deux axes complémentaires : (1) la conception de modèles biologiquement interprétables basés sur des connaissances issues d'ontologies ou d'experts, et (2) le développement de méthodes d'interprétation contrefactuelle pour identifier les gènes critiques influençant les phénotypes cellulaires. Dans une première approche, des autoencodeurs variationnels intégrant des connaissances biologiques (voies de signalisation, interactions protéines-protéines, processus biologiques, etc.) seront développés pour projeter les données dans un espace latent interprétable, facilitant l'analyse de trajectoires et de clustering. Dans une seconde approche, des modèles prédictifs pour des phénotypes tels que le pronostic ou la réponse aux traitements seront analysés à l'aide de techniques d'interprétation contrefactuelle pour identifier des gènes potentiellement modifiables pour influencer les phénotypes. L'innovation du projet réside également dans l'élaboration d'une méthode rigoureuse d'évaluation de l'interprétabilité biologique des modèles, permettant de valider la pertinence des résultats produits et leur capacité à refléter des mécanismes biologiques existants. Le projet sera appliqué sur des données publiques issues de bases telles que TISCH2 et Single Cell Portal, ainsi que sur des données privées du cancer du pancréas dans le cadre du projet interne START Pancréas. Cette démarche intégrée permettra de contribuer à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et à une meilleure compréhension des pathologies étudiées.

This research project aims to develop computational approaches to make deep neural networks interpretable for analyzing single-cell transcriptomic data. The primary objective is to identify innovative therapeutic targets while improving the understanding of dysregulated biological processes in diseases. To achieve this, the project proposes two complementary approaches: (1) designing biologically interpretable models based on knowledge derived from ontologies or domain experts, and (2) developing counterfactual interpretation methods to identify key genes influencing cellular phenotypes. In the first approach, variational autoencoders integrating biological knowledge (e.g., signaling pathways, protein-protein interactions, biological processes) will be developed to project data into an interpretable latent space, enabling trajectory analysis and clustering. In the second approach, predictive models for phenotypes such as prognosis or treatment response will be analyzed using counterfactual interpretation techniques to identify genes that could be modified to influence phenotypic outcomes. The innovation of this project also lies in the development of a rigorous method to evaluate the biological interpretability of the models, ensuring that the results reflect existing biological mechanisms and are relevant for scientific discovery. The project will leverage public datasets from sources such as TISCH2 and Single Cell Portal, as well as private pancreatic cancer data within the framework of the internal START Pancreas project. This integrated approach will contribute to the discovery of novel therapeutic targets and a deeper understanding of the studied pathologies.