Modélisation mathématique de l'effet de la sénescence dans la progression du cancer

Mathematical Modeling of the Effect of Senescence in Cancer Progression

• Auteur / Autrice : Cécile Verrier
• Direction : Sophie Dabo, Vanessa Dehennaut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques et leurs interactions
• Date : Inscription en doctorat le 01/02/2025
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : MADIS Mathématiques, sciences du numérique et de leurs interactions
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Paul Painlevé
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : PAINLEVE-INRIA

Mots clés

Mots clés libres

Mathématiques

Modélisation

Cancer

Statistiques

Mathematics

Modeling

Cancer

Statistics

Résumé

Description: L'objectif de cette thèse est de modéliser l'induction et l'échappement de la sénescence lors du traitement de cellules cancéreuses par chimiothérapie. Ce changement de phénotype des cellules cancéreuses et des cellules de l'environnement de la tumeur peut mener à une rechute de la maladie. Il est donc nécessaire de mieux comprendre comment ce phénomène apparaît et évolue. Le but de cette thèse est donc de modéliser les processus mis en jeu à l'échelle de la cellule qui explique l'apparition de la sénescence et comment les cellules tumorales sont capables d'échapper à cet état. La modélisation envisagée comprend une dimension spatiale puisque l'induction de la sénescence dépend de la dose de traitement reçue par les cellules et cela peut engendrer une hétérogénéité entre les cellules du bord de la tumeur et en son centre. De plus, les effets de la chimiothérapie sur la tumeur peuvent être multi-échelles (e.g. des changements phénotypiques au niveau cellulaire comme des atteintes du tissu doivent être considérées). Les questions biologiques ont été établies avec Prof. Vanessa Dehennaut (co-directrice de ce projet de thèse). Nous proposons de modéliser les différents types de réponses à différentes doses de traitement et en fonction de la localisation dans la tumeur. L'objectif ultime serait bien sûr de modéliser ceci in-vivo, mais nous commencerons par modéliser et calibrer les modèles mathématiques déterminieste et stochastiques sur des modèles d'organoïdes tumoraux qui sont développés par la plateforme Orgares (https ://canther.fr/fr/plateau-modeles-cellulaires-3d-orgares-orgalille-organo/). Ces travaux seront complétés par une étude à l'échelle cellulaire sur la base de données transcriptomiques (mesurées au sein du laboratoire CANTHER et/ou accessible dans des bases de données libres en ligne). Ces travaux permettraient d'identifier les voies de régulation des gènes et de prédire l'évolution du phénotype des cellules cancéreuses dans différentes situations. L'objectif de cette thèse en étroite collaboration avec les biologistes du laboratoire CANTHER, est de comprendre le phénomène de sénescence et d'élaborer de nouveaux traitements permettant de cibler les cellules sénescentes, afin d'empêcher la rechute de la maladie. Objectifs: Les travaux envisagés sont donc : — l'élaboration de nouveaux modèles EDO modélisant les processus cellulaires mis en jeu ; — la dérivation de modèles EDP afin de représenter l'évolution spatio-temporelle de l'hétérogénéité au sein de la population de cellules cancéreuses en fonction de la dose de chimiothérapie ; — et enfin l'analyse statistique (exploratoire, non-supervisée, supervisée) des données expérimentales fournies par le laboratoire CANTHER (Univ. Lille, Oncolille) et leur intégration dans la modélisation (tant dans la conception des modèles que dans leur validation). Les données générées par le laboratoire Canther seront de différents types : images effectuées sur des organoïdes permettant d'observer l'hétérogénéité spatiale et données omiques permettant de rendre compte des phenotypes cellulaires.

The objective of this PhD thesis is to model the induction and escape from senescence during the treatment of cancer cells with chemotherapy. This change in phenotype of both cancer cells and cells in the tumor microenvironment can lead to disease relapse. Therefore, it is necessary to better understand how this phenomenon arises and evolves. The goal of this thesis is to model the cellular processes involved in the onset of senescence and to explain how tumor cells can escape this state. The proposed modeling includes a spatial dimension, as senescence induction depends on the treatment dose received by the cells, potentially causing heterogeneity between cells at the tumor's edge and those at its center. Additionally, the effects of chemotherapy on the tumor may be multi-scale (e.g., phenotypic changes at the cellular level, as well as tissue-level damage, must be considered). The biological questions were established in collaboration with Prof. Vanessa Dehennaut (co-supervisor of this PhD project). We propose to model the different types of cellular responses according to varying treatment doses and tumor locations. The ultimate goal is to model these processes in vivo, but we will start by modeling and calibrating mathematical determinist and stochastic models based on tumor organoid models developed by the Orgares platform (https://canther.fr/fr/plateau-modeles-cellulaires-3d-orgares-orgalille-organo/). This work will be complemented by a cellular-scale study based on transcriptomic data (measured at the CANTHER laboratory and/or available in open-access databases). This research will help identify gene regulatory pathways and predict the phenotypic evolution of cancer cells in different contexts. The aim of this thesis, carried out in close collaboration with the biologists at the CANTHER laboratory, is to understand the phenomenon of senescence and to develop new treatments targeting senescent cells to prevent disease relapse. Objectives: The proposed work includes: — The development of new ODE models to describe the cellular processes involved; — The derivation of PDE models to represent the spatio-temporal evolution of heterogeneity within the cancer cell population as a function of the chemotherapy dose; — Finally, the statistical analysis (exploratory, unsupervised, supervised) of experimental data provided by the CANTHER laboratory (Univ. Lille, OncoLille) and their integration into the modeling process (both for model design and validation). The data generated by the CANTHER laboratory will include different types: images of organoids used to observe spatial heterogeneity, and omics data providing insights into cellular phenotypes.