L'impact de l'inhibiteur checkpoint anti-PDL1 sur l'immunologie et la fonction respiratoire des voies aériennes.

The impact of the anti-PDL1 checkpoint inhibitor on immunology and airway respiratory function

• Auteur / Autrice : Merouane Messekher
• Direction : Maurice Hayot
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Mouvement Humain - MPL
• Date : Inscription en doctorat le 15/01/2025
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences du Mouvement Humain (Marseille ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : 3. Maladies respiratoires et environnement

Mots clés

Mots clés libres

Anti-PDL1

Immunologie

Explorations fonctionnelles respiratoires

Immunothérapies

Immunology

Immunology

Respiratory fuciton testing

Mmunotherapies;

Résumé

Les inhibiteurs de points de contrôle immunologiques (IPCI) ont révolutionné la prise en charge des cancers solides avec une nette augmentation de la survie globale. Cependant, ils sont associés également à des évènements indésirables d'origine immunitaire (irAE) qui sont fréquents et parfois irréversibles voire mortels. Ces toxicités engendrent la suspension voir l'arrêt définitif de l'immunothérapie avec potentiellement un impact majeur sur la prise en charge oncologique. Leur fréquence et leur sévérité dépendent de la molécule et du cancer. Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) associées aux IPCI ont été signalées dès les premiers essais cliniques avec les IPCI et ont été confirmées dans les essais randomisés et les études de vie réelle. L'incidence des PID, tous grades de toxicité confondus et tous cancers confondus, se situait entre 2 et 5 % dans les essais cliniques (jusqu'à 9,5% pour le cancer pulmonaire). Contrairement aux PID immuno-induites, l'obstruction des voies aériennes induite par l'immunothérapie a été décrite plus tardivement et elle est probablement sous- diagnostiquée. Dans les deux cas, l'impact sur la fonction respiratoire peut varier en fonction de la sévérité de la toxicité. Avant de prescrire des IPCI, il semble important d'identifier les potentiels facteurs de risque qui pourraient favoriser l'émergence de toxicité bronchique ou pulmonaire sous immunothérapie. À l'heure actuelle, il n'y a pas de facteur de risque clairement identifié. En effet, le mécanisme de ces toxicités n'est pas connu et nous ne pouvons pas prédire quels individus sont les plus susceptibles d'en être affectés. Néanmoins, il semblerait que l'incidence des PID soit plus élevée et leur délai de survenue plus court que chez les patients suivis pour un cancer bronchique non à petites cellules comparativement aux patients atteints d'un mélanome. Des paramètres tels que le tabagisme, la BPCO ou la PID pré-existante semblent augmenter le risque de développer une PID immuno-induite. Certains marqueurs biologiques potentiels ont également été mis en avant tels que le taux des interleukines 6 et 10, le taux des lymphocytes, le ratio neutrophiles/lymphocytes, le taux des éosinophiles et le taux des lymphocytes Th17. Concernant l'atteinte des voies aériennes induite par les IPCI, son mécanisme semble impliquer les éosinophiles engendrant une inflammation de type T2. Selon une étude réalisée au CHU de Montpellier, la prévalence de patients développant une obstruction bronchique et présentant un phénotype d'exacerbateurs était évaluée à 8.7% de la population totale traitée par IPCI. L'éosinophilie circulante était augmentée sous anti PD1/PDL1, mais sans différence significative entre les patients révélant un phénotype d'exacerbateur fréquent et les patients non-exacerbateurs. Le taux d'éosinophiles ne permet donc pas d'évaluer l'impact du blocage de la voie PD-1/PD-L1 sur l'inflammation T2 et des études mécanistiques sont nécessaires pour comprendre la physiopathologie de cette toxicité. Ce projet vise à mieux comprendre l'implication des anti-PDL1 dans l'immunologie des voies aériennes et de l'interstitium pulmonaire et leur impact sur la fonction respiratoire chez les patients qui développent des toxicités broncho-pulmonaires sous immunothérapie. Cela permettra de mieux identifier les patients à risque afin de les surveiller de manière plus rapprochée et optimiser la prise en charge dès l'apparition des premiers symptômes de ces toxicités et de guider également le traitement.

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized the management of solid cancers with a significant increase in overall survival. However, they are also associated with immune-related adverse events (irAEs) that are common and sometimes irreversible, even fatal. These toxicities often lead to the suspension or even permanent cessation of immunotherapy, potentially having a major impact on oncological management. The frequency and severity of these toxicities depend on the molecule and the type of cancer. Diffuse interstitial lung diseases (ILDs) associated with ICIs were reported in early clinical trials and have been confirmed in randomized trials and real-world studies. The incidence of ILDs, across all grades of toxicity and types of cancer, ranged from 2% to 5% in clinical trials (up to 9.5% for lung cancer). In contrast to immune-induced ILDs, airway obstruction induced by immunotherapy was described later and is likely underdiagnosed. In both cases, the impact on respiratory function can vary depending on the severity of the toxicity. Before prescribing ICIs, it seems important to identify potential risk factors that could promote the emergence of bronchial or pulmonary toxicity under immunotherapy. Currently, there is no clearly identified risk factor. Indeed, the mechanism behind these toxicities is not well understood, and it is not possible to predict which individuals are most likely to be affected. However, it appears that the incidence of ILDs is higher and their onset is shorter in patients treated for non-small cell lung cancer compared to those with melanoma. Factors such as smoking, COPD, or pre-existing ILD seem to increase the risk of developing immune-induced ILD. Some potential biological markers have also been highlighted, such as interleukin 6 and 10 levels, lymphocyte count, neutrophil-to-lymphocyte ratio, eosinophil count, and Th17 lymphocyte levels. Regarding airway involvement induced by ICIs, the mechanism seems to involve eosinophils, leading to T2 inflammation. According to a study conducted at the Montpellier University Hospital, the prevalence of patients developing bronchial obstruction and exhibiting an exacerbator phenotype was found to be 8.7% of the total population treated with ICIs. Circulating eosinophilia was increased under anti-PD1/PDL1 therapy, but there was no significant difference between patients with a frequent exacerbator phenotype and non-exacerbators. Therefore, eosinophil count does not allow for the assessment of the impact of PD-1/PD-L1 blockade on T2 inflammation, and mechanistic studies are needed to understand the pathophysiology of this toxicity. This project aims to better understand the involvement of anti-PDL1 in the immunology of the airways and lung interstitium and their impact on respiratory function in patients who develop bronchopulmonary toxicities under immunotherapy. This will help better identify at-risk patients in order to monitor them more closely and optimize management as soon as the first symptoms of these toxicities appear, as well as guide treatment decisions