Biomarqueurs pour l'étude des syndromes parkinsoniens dégénératifs : Maladie de Parkinson et Atrophie Multi-Systématisée

Biomarkers for degenerative Parkinsonism: Parkinson's disease and Multiple System Atrophy

• Auteur / Autrice : Félix Marchand
• Direction : Caroline Moreau, David Devos
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique - MED
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neurosciences & Cognition
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Degenerative and vascular cognitive disorders

Mots clés

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Atrophie Multi-Systématisée

Syndromes parkinsoniens dégénératifs

Irm

Marche

Outils connectés

Parkinson's disease

Multiple System Atrophy

Degenerative Parkinsonism

Mri

Gait

Connected devices

Résumé

Les syndromes parkinsoniens dégénératifs (SPD) sont des pathologies neurologiques associant des caractéristiques communes (bradykinésie et/ou hypokinésie, rigidité plastique +/- tremblement de repos). Ils se caractérisent également par des troubles de la marche de sévérité variables. La plus fréquente de ces pathologies est la maladie de Parkinson (MP). Les principaux diagnostics différentiels sont les syndromes parkinsoniens atypiques (SPA), notamment l'atrophie multi-systématisée (AMS) qui est le SPA plus fréquent. Les SPA sont associés à une sensibilité plus faible au traitement dopaminergique et à un pronostic plus défavorable que la MP. Pourtant, aux stades initiaux, le diagnostic différentiel entre MP et SPA reste difficile et seul le suivi des patients permet de les différentier. L'une des problématiques principales de la recherche thérapeutique dans ce domaine, reste d'identifier les patients aux stades précoces, voir prodromaux de la maladie et de les classifier en fonction de leur phénotype clinique. Il apparait nécessaire d'identifier des biomarqueurs cliniques et/ou paracliniques permettant d'augmenter les performances des critères diagnostics aux stades initiaux, pour permettre un diagnostic différentiel plus précoce entre MP et SPA, de manière à améliorer la prédiction diagnostique, la stratification des patients et l'évaluation des critères de jugements dans les futurs essais thérapeutiques. Une autre problématique reste l'évolution différentielle de divers phénotypes cliniques au sein d'une même pathologie, ce qui biaise l'évaluation des critères de jugement et met en échec l'évaluation des patients dans les essais cliniques. Il apparait important de mieux stratifier les patients dans les essais cliniques en fonction de leur pronostic propre, de manière à réduire les facteurs de confusions. Les essais de phase II reposent souvent sur des marqueurs d'imagerie ou de biologie qui montre un engagement de cible mais dépourvus de pertinence clinique, ou des mesures cliniques réalisées en conditions supervisées. L'évaluation clinique supervisée de la mobilité peut être influencée par plusieurs facteurs environnementaux et psychologiques tels que l'anxiété liée aux soins, la motivation, la double tâche ou l'effet d'apprentissage. C'est pourquoi les évaluations standardisées sont souvent biaisées et ne reflètent pas la vie quotidienne du patient. Des études comparant l'évaluation supervisée et non supervisée de la mobilité montrent de grandes différences de valeurs pour un même paramètre de marche. Les dispositifs portables connectés pour l'évaluation de la mobilité en conditions non contrôlées suscitent un intérêt croissant, car ils permettent une évaluation objective de la vie quotidienne des sujets en apportant des données de vie réelles, permettant de passer outre les limites des évaluations cliniques classiques et d'être en mesure de saisir de manière pertinente des événements rares ou fluctuants (chutes, freezing). L'IRM est également un outil précieux dans le diagnostic différentiel entre les différents SPD mais aussi pour le suivi. Les éléments paracliniques apportés par l'imagerie permettent : - D'améliorer la précision diagnostique entre MP et SPA avec : • Une atrophie sélective des putamens et de la fosse postérieure dans l'AMS comparativement à la MP, • Des valeurs de R2* et de QSM plus importantes dans le putamen des AMS que des MP, • Des altérations plus importantes des valeurs de diffusion dans certains noyaux gris centraux et dans la substance blanche des AMS que des MP, - D'apporter des éléments pour un suivi longitudinal objectif grâce à la répétition dans le temps de ces mesures quantitatives. Déterminer quelles régions d'intérêts et quelle combinaison de ces différents marqueurs serait la plus pertinente pourrait permettre de mieux définir les critères d'inclusion et d'améliorer la stratification des patients et la définition des critères de jugements pour les futurs essais cliniques.

Degenerative Parkinsonism (DP) are neurological disorders characterized by common features (bradykinesia and/or hypokinesia, plastic rigidity +/- rest tremor). They are also associated with various severity gait impairement. The most common of these pathologies is Parkinson's disease (PD). The main differential diagnoses are atypical Parkinsonism (AP), particularly multiple system atrophy (MSA), which is the most frequent AP. AP are associated with a lower sensitivity to dopaminergic treatment and a worse prognosis compared to PD. However, in the early stages, the differential diagnosis between PD and AP remains difficult, and only patient follow-up allows for differentiation. Currently, no neuroprotective treatment can alter the course of these diseases, and management remains symptomatic. One of the main challenges in therapeutic research in this field is to identify patients in the early, even prodromal stages of the disease and to classify them correctly based on their clinical phenotype. It is necessary to identify clinical and/or paraclinical biomarkers to improve the performance of diagnostic criteria in the early stages, allowing earlier differential diagnosis between PD and AP, thereby improving diagnostic prediction, patient stratification, and the evaluation of endpoints in future therapeutic trials. Another challenge remains the differential evolution of various clinical phenotypes within the same pathology, which biases the evaluation of endpoints and complicates patient assessment in clinical trials. It is essential to better stratify patients in clinical trials based on their prognosis to reduce confounding factors in the evaluation of endpoints. The current gold-standard clinical scales (MDS-UPDRS or UMSARS) used for patient assessment suffer from a lack of reproducibility and low sensitivity to detect an effect over the duration of a clinical trial due to insufficient effect size. Phase II trials often rely on imaging or biological markers that demonstrate target engagement but lack clinical relevance or on clinical measures performed under supervised conditions. Combining these biomarkers with unsupervised evaluation using connected tools could allow for an approach more correlated with clinical severity and closer to the patient's real-life conditions, making them more sensitive to detect an effect. Supervised clinical assessment of mobility can be influenced by several environmental and psychological factors, such as healthcare-related anxiety, motivation, dual-task, or learning effects. Therefore, standardized assessments are often biased and do not reflect the patient's daily life. Studies comparing supervised and unsupervised assessments of mobility show large differences in values for a same gait parameter. Wearable connected devices for mobility evaluation in uncontrolled conditions are gaining increasing interest, as they provide objective assessments of subjects' daily life, offering real-life data, overpassing the limitations of traditional clinical assessments and allow for the relevant capture of rare or fluctuating events (falls, freezing of gait). MRI is also a valuable tool for differential diagnosis between the various DP as well as for follow-up. These paraclinical elements provided by imaging can help to: - Improve the diagnostic accuracy between PD and AP with: • Selective atrophy of the putamen and posterior fossa in MSA compared to PD, • Higher R2* and QSM values in the putamen of MSA compared to PD, • Greater diffusion abnormalities in specific basal ganglia and white matter in MSA compared to PD, - Provide elements for objective longitudinal follow-up through repeated quantitative measures over time. Determining which regions of interest and which combination of these different markers are most relevant could help better define inclusion criteria and improve patient stratification and endpoint definition for future clinical trials.