Rôle des cellules satellites gliales dans les comorbitités associées à la migraine

Role of satellites glial cells in the comorbidities associated with migraine

• Auteur / Autrice : Chloé Barrat
• Direction : Fabien Marchand, Lenaic Monconduit
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2024
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : NEURO-DOL

Mots clés

Mots clés libres

Migraine

Cellules satellites gliales

Douleur chronique

Migraine

Satellites glial cells

Chronic pain

Résumé

Parmi les pathologies douloureuses chroniques, la migraine qui affecte environ 15% de la population générale, présente de nombreuses comorbidités associées. Ainsi, environ 20% des patients souffrant du syndrome du côlon irritable et 19% de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin sont également migraineux. Cette proportion atteint jusqu'à 45 à 80% des patients fibromyalgiques, selon les études. Malgré ces observations cliniques, le(s) substrat(s) neurobiologique(s) pouvant expliquer ces comorbidités douloureuses associées à la migraine est(sont) encore peu connu(s). Ainsi, le but de notre projet est de mieux comprendre si un mécanisme commun entre pathologie viscérale ou musculosquelettique et migraine pourrait exister et être à l'origine des différents symptômes. Parmi les mécanismes sous-tendant la chronicisation de ces douleurs, une sensibilisation des neurones sensitifs de premier ordre suivie d'une sensibilisation centrale pourrait être à l'origine de la sensibilité exacerbée de ces populations de patients. Au niveau périphérique, les cellules satellites gliales, entourant les neurones sensitifs des ganglions rachidiens et trigéminaux, ainsi que les neurones sympathiques post-ganglionnaires, semblent jouer un rôle clef dans la modulation de l'activité neuronale. Le but de notre projet est donc, dans un premier temps, de caractériser la réponse des cellules satellites gliales entre différents modèles de douleur chronique, tels que la fibromyalgie, la douleur viscérale inflammatoire et la migraine. Pour cela, nous évaluerons l'expression de plusieurs marqueurs spécifiques des cellules satellites gliales dans les ganglions de la racine dorsale et les ganglions du trijumeau en utilisant l'immunohistochimie, la PCR quantitative et le RNAscope dans (i) un modèle de douleur musculaire chronique, mimant la fibromyalgie, induite par l'injection intramusculaire de lipides identifiés dans une cohorte de patients atteints de fibromyalgie, (ii) un modèle de migraine induite par des injections répétées intra-péritonéale de PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) et (iii) un modèle de douleur viscérale inflammatoire induite par l'administration orale de Dextran Sulfate de Sodium. Cette partie du projet nous permettra de caractériser la réponse de ces cellules en fonction de l'étiologie douloureuse. Nous étudierions également l'activation des cellules satellites gliales par imagerie calcique in vivo en utilisant la microscopie biphotonique. Ainsi, nous pourrons évaluer l'activation directe des cellules satellites gliales et ses conséquences sur l'activité neuronale et la sensibilisation périphérique. Enfin, nous évaluerons le rôle de ces cellules gliales satellites dans les comportements douloureux ainsi qu'en imagerie calcique in vivo dans ces différentes conditions de douleur chronique via leur modulation à l'aide d'outils pharmacologiques et/ou génétiques (vecteur viral/souris transgénique). Ce projet devrait permettre de mieux comprendre le rôle des cellules gliales satellites dans la chronicisation de la douleur et en particulier dans la migraine et certaines comorbidités associées.

Among chronic pain conditions, migraine, which affects around 15% of the general population, exhibits many associated co-morbidities. Around 20% of patients suffering from irritable bowel syndrome and 19% of patients with chronic inflammatory bowel disease are also migraine sufferers. This proportion rises to 45-80% of fibromyalgia patients, depending on the study. Despite these clinical observations, little is known about the neurobiological substrate(s) that may explain these pain co-morbidities associated with migraine. The aim of our project is to gain a better understanding of whether a common mechanism between visceral or musculoskeletal pathology and migraine could exist and be at the origin of the different symptoms. Among the mechanisms underlying the chronicisation of these type of pain, sensitisation of first-order sensory neurons followed by central sensitisation could be at the origin of the exacerbated sensitivity of these patient populations. At the peripheral level, satellite glial cells surrounding sensory neurons in the spinal and trigeminal ganglia, as well as post-ganglionic sympathetic neurons, appear to play a key role in modulating neuronal activity. The aim of our project is, firstly, to characterise the response of satellite glial cells between different models of chronic pain, such as fibromyalgia, inflammatory visceral pain and migraine. To do this, we will assess the expression of several specific markers of satellite glial cells in dorsal root ganglia and trigeminal ganglia using immunohistochemistry, quantitative PCR and RNAscope in (i) a chronic muscle pain model mimicking fibromyalgia, induced by intramuscular injection of lipids identified in a cohort of fibromyalgia patients, (ii) a model of migraine induced by repeated intraperitoneal injections of PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) and (iii) a model of inflammatory visceral pain induced by oral administration of Sodium Dextran Sulphate. This part of the project will enable us to characterise the response of these cells depending on the pain aetiology. We will also study the activation of satellite glial cells by in vivo calcium imaging using biphoton microscopy. Thus, we will be able to assess the direct activation of satellite glial cells and its consequences on neuronal activity and peripheral sensitisation. Finally, we will evaluate the role of these satellite glial cells in pain behaviour and in vivo in calcium imaging in these different chronic pain conditions via their modulation using pharmacological and/or genetic tools (viral vector/transgenic mouse). This project will provide a better understanding of the role of satellite glial cells in the chronicisation of pain, particularly in migraine and certain associated co-morbidities.