Rôle physiopathologique des canaux potassiques activés par le calcium dans la physiologie et la dysfonction de l'automatisme cardiaque

Pathophisiological role of calcium-activated potassium channels in physiology and dysfunction of cardiac automatism

• Auteur / Autrice : Marvin Gaillardon
• Direction : Anne Vincent
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CARDIOPROTECTION, PHYSIOPATHOLOGIE DU RYTHME CARDIAQUE ET ISCHÉMIE

Mots clés

Mots clés libres

Canaux ioniques

Pharmacologie

Rythme cardiaque

Arythmies

Ion channels

Pharmacology

Cardiac rhythm

Arrythmias

Résumé

Ce projet de thèse fait partie du projet scientifique du programme ERA-NET CARDINNOV SK4-BLOCK visant à contrôler le remodelage pathologique supraventriculaire à la base de la fibrillation atriale chronique. Les arythmies supraventriculaires sont souvent associées à d'autres pathologies du rythme cardiaque, telles que la dysfonction du nœud sinusal et les arythmies ventriculaires. Les canaux ioniques sont à la base de l'excitabilité cardiaque, de la conduction et de la fréquence cardiaque. Parmi ces canaux ioniques, les canaux potassiques activés par le calcium constituent une cible pharmacologique très prometteuse pour contrôler la rythmicité atriale ainsi que le remodelage structural associé à la fibrillation atriale idiopathique ou à l'insuffisance cardiaque. En particulier, les canaux potassiques activés par le calcium SK4 contrôlent à la fois le potentiel d'action atrial et la sécrétion d'interleukines par les macrophages résidents du tissu cardiaque. Cette propriété très particulière nous mène à l'hypothèse, que nous allons valider au cours de la thèse, que grâce à l'inhibition de l'activité de ses canaux, il est possible de prévenir le remodelage associé aux arythmies chez une souris modèle de fibrillation atriale associée à la dysfonction sinusale (Cav1.3-/-). Nous allons tester une nouvelle molécule modulatrice des canaux SK4 et comparer son effet avec celui de deux inhibiteurs des canaux potassiques activés par les protéine G (GIRK) qui sont des molécules de référence pour supprimer la fibrillation atriale et la dysfonction sinusale, mais ne possédant pas de propriétés anti-remodelage. En conclusion, ce projet de thèse va contribuer au développement pré-clinique d'une nouvelle molécule pour la prise en charge de la fibrillation atriale.

This thesis project is part of the scientific project of the ERA-NET CARDINNOV SK4-BLOCK programme aimed at controlling the pathological supraventricular remodelling underlying chronic atrial fibrillation. Supraventricular arrhythmias are often associated with other cardiac rhythm pathologies, such as sinus node dysfunction and ventricular arrhythmias. Ion channels are the basis of cardiac excitability, conduction and heart rate. Among these ion channels, calcium-activated potassium channels represent a very promising pharmacological target for controlling atrial rhythmicity and the structural remodelling associated with idiopathic atrial fibrillation or heart failure. In particular, SK4 calcium-activated potassium channels control both the atrial action potential and the secretion of interleukins by resident macrophages in cardiac tissue. This very specific property leads us to the hypothesis, which we will validate during the course of the thesis, that by inhibiting the activity of these channels, it is possible to prevent the remodelling associated with arrhythmias in a mouse model of atrial fibrillation associated with sinus dysfunction (Cav1.3-/-). We will test a new molecule that modulates SK4 channels and compare its effect with that of two inhibitors of G protein-activated potassium channels (GIRK), which are reference molecules for suppressing atrial fibrillation and sinus dysfunction, but which do not have anti-remodelling properties. In conclusion, this thesis project will contribute to the pre-clinical development of a new molecule for the treatment of atrial fibrillation.