Cibler les progéniteurs adipogéniques pour soigner la dystrophie musculaire de Duchenne

Target Adipogenic progenitors to cure Duchenne muscular dystrophy

• Auteur / Autrice : Luca Sali
• Direction : Edoardo Malfatti, Valentina Taglietti
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2025
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe RELAIX - Biologie du système neuromusculaire

Mots clés

Mots clés libres

Fap

Duchenne

Muscolaire

Fap

Duchenne

Muscolar

Résumé

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie grave liée au chromosome X, causée par des mutations du gène DMD, qui touche 1 homme sur 5000 dans le monde. Ce gène code pour la dystrophine, une protéine cruciale pour l'intégrité des fibres musculaires. Son absence provoque une instabilité membranaire, une dégénérescence musculaire et une faiblesse, entraînant un retard moteur progressif, des problèmes respiratoires et cardiaques et un décès prématuré. La maladie est généralement diagnostiquée à l'âge de 4/5 ans et les traitements actuels (principalement les corticostéroïdes) permettent de prolonger la durée de vie jusqu'à environ 30 ans. À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement curatif. Les thérapies émergentes visent à restaurer la dystrophine et à ralentir la progression de la maladie, mais les mécanismes sous-jacents de la dégénérescence musculaire restent obscurs. La perte de dystrophine n'affaiblit pas seulement les myofibres, mais perturbe également la régénération musculaire, provoquant le remplacement des fibres musculaires par du tissu fibrotique et adipeux. Les cellules satellites sont essentielles à la régénération musculaire, tandis que les FAP (progéniteurs fibro-adipogènes) contribuent à la fois à la régénération et à la fibrose/adipogenèse dans les muscles dystrophiques. La compréhension de ces comportements cellulaires par le biais de biopsies musculaires reste un facteur clé pour l'identification de nouvelles thérapies. Une étude récente a analysé des biopsies musculaires de patients atteints de DMD, en se concentrant sur les FAP et le comportement des cellules souches musculaires. Elle a révélé que, contrairement aux attentes, l'accumulation de graisse dans les muscles DMD augmente avec le temps, alors que la fibrose reste stable. Cela suggère que l'infiltration graisseuse, plutôt que la fibrose, est un facteur clé en corrélation avec la sévérité de la maladie, la réduction de la capacité physique et l'altération du métabolisme. Cependant, les mécanismes moléculaires à l'origine de la différenciation des FAP en adipocytes dans la DMD ne sont toujours pas clairs, et il n'existe aucun traitement pharmacologique permettant d'inverser ou de prévenir l'infiltration adipeuse. Des études suggèrent que les sous-populations de FAP varient dans leur potentiel adipogénique, cette hétérogénéité devenant plus prononcée dans des conditions pathologiques telles que l'arthrose et le diabète. Cela indique que de multiples sous-populations de FAP peuvent également exister dans la DMD, contribuant ainsi à la progression de la maladie. Nous émettons ici l'hypothèse qu'en modulant les facteurs moléculaires intrinsèques et environnementaux moléculaires intrinsèques et environnementales à l'origine de l'hétérogénéité de la FAP, nous serons en mesure d'atténuer la différenciation adipogénique et de contrecarrer l'accumulation de graisse. Cette approche pourrait contribuer à protéger et à améliorer la qualité des muscles chez les patients atteints de DMD, ce qui pourrait atténuer leur faiblesse et leur handicap. L'objectif final de ce projet de recherche est d'identifier et/ou de développer de nouveaux outils pharmacologiques pour contrer la différenciation adipocytaire et contrer l'accumulation de graisse. pour contrer le dépôt ectopique d'adipocytes dans la DMD. Nous y parviendrons grâce aux objectifs suivants : Objectif 1 - Caractériser l'hétérogénéité des FAP et leur rôle dans le dépôt ectopique d'adipocytes dans les biopsies musculaires de patients atteints de DMD et dans le modèle de rat R-DMDdel52. Objectif 2 - Identifier les modulateurs pharmacologiques du dépôt ectopique adipocytaire par le biais d'un criblage pharmacologique sur un modèle musculaire 3D dérivé d'un patient DMD. Objectif 3- Tester les molécules sélectionnées in vivo sur le modèle de rat R-DMDdel52.

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe X-linked disease caused by mutations in the DMD gene, affecting 1 in 5000 men worldwide. The gene encodes Dystrophin, a crucial protein for muscle fiber integrity. Its absence causes membrane instability, muscle degeneration, and weakness, leading to progressive motor delay, respiratory and cardiac issues, and premature death. Diagnosis usually occurs at 4/5 years old, and while current treatments (mainly corticosteroids) prolong life to around 30 years. By now there is no cure. Emerging therapies aim to restore dystrophin and slow disease progression, but the underlying mechanisms of muscle degeneration remain unclear. Dystrophin loss not only weakens myofibers but also disrupts muscle regeneration, causing the replacement of muscular fiber with fibrotic and adipose tissue. Satellite cells are essential for muscle regeneration, while FAPs (fibro-adipogenic progenitors) contribute to both regeneration and fibrosis/adipogenesis in dystrophic muscles. Understanding these cellular behaviors via muscle biopsies remains a key factor for identifying new therapies. A recent study analyzed muscle biopsies from DMD patients, focusing on FAPs and muscle stem cell behavior found that, contrary to expectations, fat accumulation in DMD muscles increases over time, while fibrosis remains stable. This suggests that fatty infiltration, rather than fibrosis, is a key factor correlating with disease severity, reduced physical capacity, and impaired metabolism. However, the molecular mechanisms driving FAP differentiation into adipocytes in DMD remain unclear, and no pharmacological treatments exist to reverse or prevent fat infiltration. Studies suggest that FAP subpopulations vary in their adipogenic potential, with this heterogeneity becoming more pronounced in pathological conditions like osteoarthritis and diabetes. This indicates that multiple FAP subpopulations may also exist in DMD, contributing to the disease's progression. Here we hypothesize that, by modulating the intrinsic and environmental molecular cues driving FAP heterogeneity, we will be able to mitigate adipogenic differentiation and counteract fat accumulation. This approach may help protect and enhance muscle quality in DMD patients, potentially alleviating their weakness and disability. The final objective of this research project is to identify and or develop novel pharmacological tools to counteract adipocyte ectopic deposition in DMD. We will accomplish this through the following aims: Aim1- Characterize FAPs heterogeneity and their role in adipocyte ectopic deposition in DMD patient muscle biopsies and R-DMDdel52 rat model. Aim2- Identify pharmacological modulators of adipocyte ectopic deposition through pharmacologic drug screening on a 3D muscle model derived from DMD patient. Aim3- Test the selected molecules in vivo on the R-DMDdel52 rat model.