Mécanisme d'action antidépresseur des agonistes du récepteur 5-HT2A hallucinogènes et non-hallucinogènes.

Mechanism of antidepressant action of hallucinogenic and non-hallucinogenic 5-HT2A receptor agonists.

• Auteur / Autrice : Makiath Adebo
• Direction : Erwan Poupon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Inscription en doctorat le 31/08/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Antidépresseur

Glutamate

Gaba

Kétamine

Psilocybine

Psychédéliques

Psychedelics

Ketamine

Antidepressant

Psilocybin

Gaba

Glutamate

Résumé

Les troubles dépressifs majeurs (TDM) sont les principales causes d'invalidité dans le monde. Les antidépresseurs classiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ne sont pas assez efficaces. En 2019, la eskétamine a été approuvé comme antidépresseur d'action rapide par les agences du médicament FDA américaine et EMA européenne. Une seule dose de kétamine, antagoniste du récepteur NMDA du glutamate, augmente l'excitabilité globale du cortex médian préfrontal (mPFC), et la synaptogénèse, des effets essentiels à son effet antidépresseur rapide. Cependant, ses effets sont de courte durée (une semaine) et sont associés à des effets indésirables préoccupants. Récemment, des psychédéliques, comme la psilocybine, un agoniste des récepteurs 5-HT2A de la sérotonine, ont montré un potentiel extraordinaire dans le traitement de la dépression résistante (TRD). Dans un essai clinique de phase 2, une dose unique de psilocybine a diminué les scores de dépression sur une période de 3 semaines. Ces résultats cliniques soulèvent cependant de nombreuses questions neurobiologiques fondamentales qui peuvent être abordées dans des études précliniques, notamment concernant les mécanismes d'action portant leurs effets psychédéliques et antidépresseurs. Ce projet de recherche vise à comparer les effets neurochimiques et comportementaux de la kétamine (composé de référence), avec ceux de molécules de la famille i-des tryptamines: psilocybine et psilocine, des agonistes entiers du R5-HT2A et hallucinogènes, ii-des amphétamines : DOI, un hallucinogène, agoniste partiel du R5-HT2A, et iii-des ergolines: le lisuride, non hallucinogène, agoniste partiel du R5-HT2R. Il existe un consensus sur le rôle du R5-HT2A dans les effets psychédéliques de la psilocybine chez l'homme et les rongeurs, son rôle dans ses effets antidépresseurs reste controversé. Ainsi, grâce à des collaborations nationales et internationales, ces questions seront étudiées dans des modèles précliniques d'anxiété/dépression à haute valeur translationnelle et en utilisant des souris knock-out conditionnelles dépourvues de R5-HT2A dans le mPFC. Des études de métabolisme et de réactivités moléculaires seront réalisées parallèlement.

Major depressive disorders (MDD) are the main causes of disability in the world. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are classical antidepressant drugs but are not efficient enough. In 2019, an intranasal (IN) spray of esketamine SPRAVATO® was approved as a fast-acting antidepressant by drug Agencies US FDA and European EMA. At sub-anesthetic doses, (±)-ketamine, a non-competitive glutamate N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist, increases the overall excitability of the medial prefrontal cortex (mPFC), and synaptogenesis, these effects being essential for its rapid antidepressant activity. However, its effects are short-lasting (one week) and are associated with worrying adverse effects. Recently, psychedelics such as psilocybin, a serotonin 5-HT2A receptor agonist, have shown extraordinary potential in treating treatment-resistant depression (TRD). In a phase 2 clinical trial, a single dose of psilocybin reduced depression scores over a period of 3 weeks. Unlike ketamine, psychedelics do not cause dependence, nor withdrawal syndrome or dissociative symptoms. These clinical findings raise many fundamental neurobiological questions that can be addressed in preclinical studies, particularly concerning the mechanisms of action carrying their psychedelic and antidepressant effects. This research project aims to compare the neurochemical and behavioral effects of ketamine (reference compound), with those of three R5-HT2A agonists, i-the tryptamine family: psilocybin and psilocin, 5-HT2AR full agonists and hallucinogen, ii-the amphetamine family: DOI, an hallucinogenic 5-HT2AR partial agonist, and iii-the ergoline family: lisuride, a non-hallucinogenic 5-HT2AR partial agonist. Although there is a consensus that 5-HT2AR activation mediates the psychedelic effects of psilocybin in human and rodents, its role in their antidepressant effects remains controversial. Another open question is whether the psychedelic properties of 5-HT2AR agonists are necessary for their antidepressant activity. Thus, thanks to national and international collaborations, we will investigate these issues in preclinical models of anxiety/depression of high translational value and we will study the selectivity of psychedelics using conditional knockout mice lacking 5-HT2AR in the mPFC. Also, chemical reactivity and metabolism studies will be conducted.