Role, mécanismes et régulations spécifiques à l'homme du récepteur du glutamate GluK2 dans le développement synaptique

Role, mechanisms and human-specific regulations of the glutamate receptor kainate 2 in synaptic development

• Auteur / Autrice : Julien Tharaux
• Direction : Cecile Charrier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Vivant
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences du Vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Développement et plasticité des synapses
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole normale supérieure

Mots clés

Mots clés libres

Synaptogenèse

Synapse

Récepteur du kainate

Évolution du cerveau humain

Synaptogenesis

Synapse

Kainate receptor

Human brain evolution

Cortex

Synaptogenesis

Résumé

Les récepteurs ionotropiques du glutamate sont des canaux ioniques activés par un ligand qui assurent la grande majorité de la neurotransmission excitatrice dans le cerveau. Parmi eux, les récepteurs de la sous-famille des kaïnates (GluK1-5) sont des récepteurs atypiques qui restent mal caractérisés. Des études récentes indiquent que GluK2 est exprimé de manière différentielle chez l'homme pendant la période de synaptogenèse. Cela soulève l'hypothèse que GluK2 régule des paramètres qui divergent dans les synapses humaines, tels que la durée de leur période maturation, qui est particulièrement longue chez l'homme par rapport aux autres espèces, mais aussi leur connectivité et leur plasticité. En s'appuyant sur les résultats préliminaires solides obtenus dans le laboratoire, l'objectif de ce projet sera de (1) déterminer le rôle de GluK2 dans le développement synaptique des neurones pyramidaux corticaux ; (2) élucider les mécanismes sous-jacents ; et (3) caractériser les bases moléculaires et les conséquences fonctionnelles des régulations de GluK2 spécifiques à l'homme. Nous utiliserons une méthodologie multi-échelle qui va de la molécule au circuit et qui repose principalement sur des manipulations moléculaires in vivo chez la souris, la microscopie à haute résolution et l'électrophysiologie. Les résultats attendus permettront de mieux comprendre comment un récepteur de neurotransmetteur atypique façonne l'assemblage et la maturation des circuits corticaux. Ils éclaireront les mécanismes moléculaires dépendant de l'activité qui sont au cœur du fonctionnement et de l'évolution du cerveau humain, avec des conséquences potentielles pour la physiopathologie des troubles neurodévelopmentaux.

Ionotropic glutamate receptors are ligand-gated ion channels that mediate the vast majority of excitatory neurotransmission in the brain. Among them, receptors of the kainate subfamily (GluK1-5) are atypical receptor that remain poorly characterized. Recent studies indicate that GluK2 is differentially expressed in humans during the period of synaptogenesis. This raises the hypothesis that GluK2 regulates features that diverge in human synapses, such as the duration of their period of maturation, which is much longer in humans than in other species, but also their connectivity and plasticity. Building on solid preliminary results obtained in the lab, the goal of this project will be to (1) determine the role of GluK2 in synaptic development in cortical pyramidal neurons; (2) elucidate the underlying mechanisms; and (3) characterize the molecular basis and functional consequences of its human-specific regulations. We will use a multiscale methodology that goes from the molecule to the circuit and mainly relies on in vivo molecular manipulations in mice, high-resolution microscopy and slice electrophysiology. The expected results will advance our understanding of how an atypical neurotransmitter receptor shapes the assembly and maturation of cortical circuits. They will also illuminate activity-dependent molecular mechanisms at the core of what makes us humans, with potential consequences for the pathophysiology of neurodevelopmental disorders.