Manipulation de la mémoire aversive par interface cerveau-machine pendant le sommeil

Manipulation of Aversive Memory via Brain-Computer Interface

• Auteur / Autrice : Théotime De charrin
• Direction : Karim Benchenane
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Vivant
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences du Vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Plasticité du Cerveau
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mémoire, Oscillations et état de vigilance
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : ESPCI Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la ville de Paris (PSL)

Mots clés

Mots clés libres

Sommeil

Trouble du stress post-traumatic

Physiologie comporelle

Émotion

Hippocampe

Électrophysiologie en comportement

Electrophysiology in freely moving rodent

Hippocampus

Body physiologie

Emotion

Post-traumatic stress disorder

Sleep

Résumé

L'objectif de ce projet est d'étudier l'influence du sommeil dans l'établissement de la mémoire aversive et de proposer une preuve de concept pour l'utilisation d'interfaces cerveau-ordinateur pendant le sommeil pour traiter des pathologies liées à la peur ou à l'anxiété, telles que les troubles de stress post-traumatique. Le sommeil joue un rôle crucial dans les processus de consolidation de la mémoire, permettant la transformation des traces de mémoire nouvellement encodées en informations plus stables. De nombreuses études ont montré que certains des effets positifs du sommeil sur la consolidation reposent sur les réactivations des expériences antérieures. Nous avons récemment démontré que les réactivations spontanées durant le sommeil peuvent être utilisées pour créer une mémoire artificielle pendant le sommeil. Nous avons détecté les réactivations d'un lieu spécifique pendant le sommeil et chaque réactivation déclenchait une stimulation électrique dans un centre de récompense pendant le sommeil. Après cette procédure, les souris ont développé une préférence pour l'emplacement correspondant aux réactivations. L'objectif principal de ce projet est d'étudier si les replays durant le sommeil peuvent être utilisés pour manipuler et effacer la mémoire traumatique aversive. Au laboratoire, notre équipe a développé une nouvelle tâche dans un labyrinthe en U où les souris reçoivent un choc aversif dans un des bras et peuvent s'échapper de l'autre côté du labyrinthe. Une première question intrigante est de savoir si la réactivation de la zone de choc est observée même lorsque l'animal n'est pas dans l'emplacement menaçant. Cela pourrait correspondre à la rumination, un symptôme classiquement observé chez les patients souffrant de troubles de stress post-traumatique. Pour cela, nous décoderons la position de l'animal pendant la réactivation pour décoder le contenu des replays dans la tâche d'apprentissage aversif et vérifier s'ils sont liés à l'apprentissage ou au niveau de stress de l'animal pendant la tâche. Deuxièmement, nous testerons si une association aversive réalisée pendant l'éveil peut être modifiée par notre association appétitive déclenchée en boucle fermée pendant le sommeil. Pour ce faire, nous réaliserons d'abord l'apprentissage aversif dans le labyrinthe en U. Ensuite, pendant le sommeil suivant, chaque réactivation de la zone de choc sera détectée en temps réel et déclenchera une stimulation électrique gratifiante du faisceau médian du cerveau antérieur (comme dans notre précédente publication de Lavilléon et al., Nat Neuro 2015). Nous étudierons finalement si l'appariement positif pendant le sommeil inverse l'évitement de la zone de choc acquis pendant l'apprentissage aversif initial (pendant l'éveil). Pour réaliser ce projet, nous utiliserons une méthode de décodage basé sur l'apprentissage profond qui présente de nombreux avantages. Le réseau de neurones profonds (DNN) est capable de décoder plus efficacement la position avec moins de cellules et peut utiliser des données brutes, évitant la nécessité de réaliser l'étape de spike-sorting. Plus important encore, il est très efficace et peut être utilisé pour un décodage en ligne, c'est-à-dire décoder la position de la souris en temps réel. Nous validerons donc le DNN que nous avons déjà développé et qui fonctionne pour décoder les réactivations offline et nous 'adapterons pour le décodage en ligne afin de réaliser le conditionnement en boucle fermée, le but étant de l'utiliser pendant le sommeil pour inverser l'expérience aversive dans la dernière phase de ce projet de doctorat. Dans l'ensemble, nos résultats fourniront des preuves sur le rôle des réactivations dans les tâches d'apprentissage aversif et pourraient également apporter la preuve de concept que le sommeil pourrait être utilisé pour effacer les mémoires aversives dans des situations pathologiques telles que les troubles de stress post-traumatique.

The aim of this project is to study the influence of sleep in the establishment of aversive memory and to propose a proof of concept for the use of brain-computer interfaces during sleep to treat pathologies associated with fear or anxiety such as post-traumatic stress disorders. It is now accepted that sleep plays a crucial role in memory consolidation processes that allow the conversion of newly encoded memory traces into more stable information. Numerous studies have shown that some of the positive effect of sleep on consolidation relies on the reactivations of previous experiences. We recently showed that spontaneous sleep reactivations can be used to create an artificial memory during sleep. We made electrical stimulations of a brain reward center contingent on the spontaneous reactivations of a hippocampal place cell during sleep. After this procedure, mice developed a place preference for the location of the place field of the trigger cell, showing that a place/reward association had been created. Our experiment, as most of the studies on place cells or reactivations, was done with appetitive learning and we now intend to tackle this issue in the context of aversive learning. The main aim of this project is to investigate whether sleep replays can be used to manipulate and erase aversive traumatic memory. In the laboratory, the team developed a new task in a U-maze during which mice received an aversive shock in a of the two arms and can escape to the other side of the U-maze. A first intriguing question is whether reactivation of the shock zone is observed even when the animal is not in the threatening location. This could correspond to rumination, a symptom classically observed in patients suffering from post-traumatic stress disorders. For this purpose, we will decode the position of the animal during reactivation in order to investigate the content of the replays in aversive learning task and whether they are related to learning or the stress level animal display during the task. Secondly, we will test whether an aversive association performed during wake can be modified by our closed-loop-driven appetitive association during sleep. For this prupose, we will first perform the aversive learning in the Umaze with aversive shocks delivered in one extremity of the Umaze. Then during subsequent sleep, each of the reactivations of the shock zone will be detected in real-time and they will trigger rewarding electrical stimulation of the medial forebrain bundle (as in our previous publication de Lavilléon et al. Nat Neuro 2015). We will finally investigate whether the rewarding pairing during sleep reverse the avoidance of the shock zone acquired during the initial (wakefulness) aversive learning in the Umaze. Importantly, to answer these two questions, we must be able to decode the content of the reactivation. So far, the most widely-used method for decoding those reactivations is a Bayesian algorithm. However, this method is time-consuming but and is difficult to implement for online real-time decoding. An alternative approach of decoding is to use deep-learning that has many advantages. The Deep Neural Network (DNN) is able to decode more efficiently with less cells and it can use raw data that avoid the necessity to perform the long spike sorting step. More important, it is very efficient and can be used for online decoding, i.e. decoding the position of the mouse in real time. We will thus further validate the DNN we developed for offline decoding and adapt it for the online decoding in order to perform the closed-loop conditioning and use it during sleep to reverse the aversive experience. Altogether, our results will provide evidence about the role of reactivation in aversive learning tasks and could also bring the proof of concept that sleep could be used to erase aversive memories in pathological situations such as post-traumatic stress disorders.