Nouveau biomatériau pour lutter contre la résistance aux antibiotiques dans le cas de la régénération osseuse : aperçu des interactions oligonucléotides-minéraux

Novel biomaterial for combating antibiotic resistance in bone regeneration : Insights from Oligonucleotide-Mineral Interactions

• Auteur / Autrice : Flavie Gaudin
• Direction : Tina Kauss
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie et Technologies pour le vivant
• Date : Inscription en doctorat le 07/11/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Acides nucléiques : Régulations Naturelles et Artificielles
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CHEMBIOPHARM: Molecular and supramolecular chemistry of nucleic acid for health

Mots clés

Mots clés libres

Biomatériau

Oligonucléotide

Reconstruction osseuse

Antibactérien

Biomaterial

Oligonucleotide

Bone reconstruction

Antibacterial

Résumé

Ce projet interdisciplinaire aborde deux problématiques majeures. La première concerne la reconstruction osseuse, en réponse à des défauts critiques causés par des accidents, des maladies ou des cancers, que le corps humain ne peut réparer naturellement. Le projet s'intéresse à l'utilisation des phosphates de calcium, en particulier des apatites biomimétiques, pour leurs excellentes propriétés biocompatibles, bioactives et ostéoconductrices. Malgré leur longue histoire d'utilisation, des recherches continues sont cruciales pour améliorer ces matériaux, notamment en les façonnant à basse température. Cependant, les infections, principalement causées par des bactéries telles que Staphylococcus aureus, sont fréquentes dans ce type de chirurgie, et les stratégies actuelles utilisant des antibiotiques localisés deviennent moins efficaces en raison de l'émergence de bactéries résistantes. Pour lutter contre ces infections résistantes, l'utilisation d'acides nucléiques antimicrobiens a récemment prouvé son potentiel, notamment les oligonucléotides antisens, qui peuvent cibler spécifiquement les gènes de résistance ou de viabilité des bactéries, régulant ainsi l'expression des gènes et inhibant la production de certaines protéines. Ces oligonucléotides modifiés chimiquement, conçus pour améliorer l'entrée et la stabilité cellulaires, offrent deux stratégies : tuer directement les bactéries ou restaurer leur sensibilité aux antibiotiques. Les travaux de l'équipe ChemBioPharm, dirigée par le professeur Kauss, ont démontré l'efficacité d'un oligonucléotide lipidique contre le gène de résistance blaCTX-M15 chez Escherichia coli, et continuent de chercher des solutions pour d'autres bactéries comme Staphylococcus aureus. L'idée de ce travail est donc de proposer une approche systémique pour comprendre les mécanismes d'interaction entre les phosphates de calcium et les acides nucléiques, indépendamment de leurs compositions chimiques. Certes, bien qu'il existe peu d'études examinant l'interaction entre l'ADN/ARN et le phosphate de calcium, aucune n'a spécifiquement exploré les oligonucléotides chimiquement modifiés à des fins thérapeutiques. Un deuxième volet permettra de concevoir de nouveaux oligonucléotides (lipidiques) modifiés chimiquement ciblant spécifiquement les S. aureus résistants, caractéristiques de la reconstruction osseuse, avec une bonne capacité à interagir avec le phosphate de calcium. En effet, si quelques séquences ont été développées, aucune n'a subi de modification chimique avec des lipides, évitant ainsi la nécessité d'une formulation complexe. Le dernier volet de cette recherche portera sur l'ajout de ces molécules thérapeutiques à un substitut massif de phosphate de calcium comme le ciment. Il s'agira de tester l'efficacité bactérienne et de comprendre les différents mécanismes impliqués depuis la phase de durcissement du ciment jusqu'à l'interaction entre le phosphate de calcium chargé et la cellule bactérienne pour proposer des dispositifs médicaux antibactériens adaptés. Il est important de noter que si l'utilisation d'oligonucléotides thérapeutiques pour la régénération osseuse a été envisagée, elle n'a jamais été explorée dans le contexte de la lutte contre la résistance aux antibiotiques dans ce type de chirurgie.

This interdisciplinary project addresses two major issues. The first concerns bone reconstruction, in response to critical defects caused by accidents, discases, or cancer, which the human body cannot naturally repair. The project focuses on the use of calcium phosphates, particularly biomimetic apatites, for their excellent biocompatible, bioactive, and osteoconductive properties.2 . Despite their long history of use, ongoing research is crucial to improve these materials, especially by shaping them at low temperatures. However, infections, mainly caused by bacteria such as Staphylococcus aureus, are common in this type of surgery, and current strategies using localized antibiotics are becoming less effective due to the emergence of resistant bacteria. To combat these resistant infections, the use of antimicrobial nucleic acids has recently proven its potential, particularly antisense oligonucleotides, which can specifically target the resistance or viability genes of bacteria, thus regulating gene expression and inhibiting the production of certain proteins. These chemically modified oligonucleotides, designed to enhance cellular entry and stability, offer two strategies: directly killing the bacteria or restoring their sensitivity to antibiotics. The work of the ChemBioPharm team, led by Professor Kauss, has demonstrated the effectiveness of a lipid oligonucleotide against the blaCTX-M15 resistance gene in Escherichia coli, and continues to seek solutions for other bacteria such as Staphylococcus aureus. The idea of this work is therefore to propose a systemic approach to understand the interaction mechanisms between calcium phosphates and nucleic acids, regardless of their chemistries. Certainly, although there have been limited studies investigating the interaction between DNA/RNA and calcium phosphate, none have specifically explored chemically modified oligonucleotides for therapeutic purposes. A second part will allow the design of new chemically modified (lipid-)oligonucleotides specifically targeting resistant S. aureus, characteristic of bone reconstruction, with a good ability to interact with calcium phosphate. Indeed, while a few sequences have been developed, none have undergone chemical modification with lipids, thus avoiding the need for a complex formulation. The last part of this research will focus on the addition of those therapeutic molecules to a massive calcium phosphate substitute like cement. It will involve testing bacterial efficacy and understanding the different mechanisms involved from the hardening phase of the cement to the interaction between the loaded calcium phosphate and the bacterial cell to propose suitable antibacterial medical devices. It is important to note that while the use of therapeutic oligonucleotides for bone regeneration has been considered, it has never been explored in the context of combating antibiotic resistance in such surgery.