De la dysbiose du microbiote au cancer :Comment les pathobiontes tuent d'autres bactéries via le système de sécrétion de type VI, modifient l'écologie intestinale et favorisent le cancer colorectal induit par l'inflammation.

Microbiota dysbiosis to cancer:How pathobionts kill other bacteria via the Type VI secretion system, alter gut ecology and promote inflammation-induced colorectal cancer.

• Auteur / Autrice : Amaury Defruit
• Direction : Eric Cascales
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé - Spécialité Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CIML - Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CIML - L'immunité innée au niveau des muqueuses

Mots clés

Mots clés libres

Microbiote

Dysbiose

Système de sécrétion de type VI (T6SS)

Inflammation

Cancer

Microbiota

Dysbiosis

Type VI secretion system (T6SS)

Inflammation

Cancer

Résumé

Le tractus gastro-intestinal (GI) abrite des milliards d'organismes, parmi lesquels des bactéries, des archées, des champignons et des virus. Cette communauté microbienne, nommée microbiote, comprend jusqu'à 100 genres et plus de 1 000 espèces bactériennes distinctes. Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans la digestion des aliments, le métabolisme des xénobiotiques et la régulation des processus immunitaires. De plus en plus de preuves établissent un lien entre les altérations de la composition et de la fonction du microbiote intestinal, connues sous le nom de dysbiose, et le développement de diverses maladies, dont le cancer colorectal. La dysbiose se caractérise par la perte d'espèces bactériennes bénéfiques, accompagnée d'une prolifération de microbes néfastes, entrainant une diminution de la diversité globale du microbiote. Les causes sous-jacentes de la dysbiose restent incertaines et impliquent probablement une combinaison de facteurs spécifiques à l'hôte, tels que le patrimoine génétique et l'état de santé ; des influences environnementales telles que l'alimentation et les xénobiotiques ; et des facteurs microbiens, notamment la compétition inter bactérienne directe conduisant à l'élimination spécifique des espèces bactériennes bénéfiques et à la prolifération des pathobiontes. Ces changements dans la composition du microbiote sont associés à une barrière intestinale perturbée, à une inflammation intestinale accrue et à un impact négatif sur le métabolisme de l'hôte. Le système de sécrétion de type VI (T6SS) est un acteur clé de la compétition inter bactérienne. Il s'agit d'un appareil multiprotéique qui utilise un mécanisme contractile pour délivrer une aiguille chargée d'effecteurs dans les cellules ciblées. Bien que l'on pense depuis longtemps que le T6SS favorise la colonisation du tractus digestif en éliminant les microbes concurrents, les données in vivo sur l'impact du T6SS sur la composition du microbiote et sur l'hôte restent limitées. L'étude de modèles d'infections par Escherichia coli entéroagrégatifs (EAEC) et Citrobacter rodentium, un pathogène restreint aux rongeurs, nous permettra d'étudier le rôle modulateur du T6SS sur la composition du microbiote intestinal, ainsi que son influence sur le métabolisme de l'hôte et le développement de troubles inflammatoires et de la carcinogenèse induite par l'inflammation. En effet, les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (IBD) ont un risque accru de développer un cancer colorectal (CRC) qui est lié à une inflammation chronique persistante et a été associé à des altérations du microbiome.

The gastrointestinal (GI) tract is home to trillions of organisms, including bacteria, archaea, fungi, and viruses. This microbial community, known as the microbiota, comprises up to 100 genera and over 1,000 distinct bacterial species. The gut microbiota plays essential roles in food digestion, xenobiotic metabolism, and regulating immune processes. Increasing evidence links alterations in the composition and function of the gut microbiota, known as dysbiosis, to the development of various diseases, including colorectal cancer. Dysbiosis is characterized by the loss of beneficial bacterial species, accompanied by the overgrowth of harmful microbes, leading to a decrease in overall microbiota diversity. The underlying causes of dysbiosis remain unclear and likely involve a combination of host-specific factors such as genetic background and health status; environmental influences like diet and xenobiotics; and microbial factors, including direct interbacterial competition leading to the specific clearance of beneficial bacterial species and the proliferation of harmful pathobionts. These shifts in microbiota composition and stability are associated with a disrupted intestinal barrier, increased intestinal inflammation, and negative impacts on host metabolism. A key player in interbacterial competition is the type VI secretion system (T6SS), a multiprotein apparatus that employs a contractile mechanism to deliver effector-loaded needles into target cells. While the T6SS has long been thought to promote gut colonization by eliminating competing microbes, in vivo data on the impact of the T6SS in gut bacteria on the microbiota and the host remain limited. Studying infections by Enteroaggregative Escherichia coli (EAEC) and Citrobacter rodentium, a rodent pathogen, will allow us to investigate the role of the T6SS in shaping the gut microbiota, influencing the host metabolism and development of inflammatory disorders and inflammation-induced carcinogenesis. Indeed, patients suffering from chronic inflammatory bowel disease (IBD) have an increased risk of colorectal cancer (CRC) development which is linked to persistent chronic inflammation and has been associated with microbiome alterations.