Rôle des récepteurs NLRP6 et AIM2 dans l'induction de morts cellulaires programmées dans la fibrose pulmonaire idiopathique et la BPCO

Role of NLRP6 and AIM2 receptors in the induction of programmed cell death in idiopathic pulmonary fibrosis and COPD

• Auteur / Autrice : Yves-Marie Magat
• Direction : Isabelle Couillin, Nicolas Riteau
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INEM - Immuno-Neuro Modulation

Mots clés

Mots clés libres

Inflammasomes

Fibrose

Mécanismes de la réponse immunitaire innée

Ozone

Poumons

Morts cellulaires pro-inflammatoires

Inflammasomes

Fibrosis

Mechanism of innate immunity

Ozone

Lungs

Pro-inflammatory cell deaths

Résumé

Les pathologies pulmonaires chroniques, telles que la fibrose pulmonaire idiopathique et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), constituent un problème majeur de santé public. Elles sont provoquées par l'agression répétée du tissu pulmonaire suite à l'exposition à des particules ou polluants. L'endommagement du tissu pulmonaire conduit à la libération de signaux de danger, à la détection de ces derniers par des récepteurs cellulaires et à l'induction de morts cellulaires programmées (PCDs) pro-inflammatoires. Ces PDCs provoquent une inflammation, un remodelage et une destruction du tissu pulmonaire et la perte de fonction des poumons suite à des agressions répétées. Ces pathologies sont exacerbées par les polluants atmosphériques comme l'ozone lors des pics de pollution. Dans ce projet de thèse, nous étudierons les mécanismes de l'inflammation pulmonaire conduisant à ces pathologies chroniques et notamment le rôle de senseurs cellulaires dans l'induction de PDCs pro-inflammatoires. Nous avons pour objectif d'analyser en particulier le rôle de récepteurs de l'immunité innée exprimés par les cellules épithéliales des poumons, tels que « NOD-like receptor 6 » (NLRP6) et « absent in melanoma 2 » (AIM2), deux récepteurs intracytosoliques capables de participer à la formation de complexes appelés inflammasomes, dans l'induction de PDCs pro-inflammatoires des cellules épithéliales. Pour cela nous utiliserons des modèles expérimentaux de ces pathologies chez la souris, comme le modèle de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) par instillation de bléomycine (BLM) et de BPCO par exposition à l'ozone. Nous rechercherons l'implication de PCDs pro-inflammatoires telles que la pyroptose, la nécroptose ou d'autres, provoquées par l'instillation de BLM ou l'exposition à l'ozone. Pour cela nous analyserons l'expression et l'activation de protéines caractéristiques de ces morts cellulaires comme les caspases et des protéines formant des pores à la membrane des cellules comme les gasdermines. En utilisant des modèles d'exposition aigue ou chronique de souris sauvages ou déficientes pour les gènes Nlrp6 (Nlrp6-/-) ou Aim2, (Aim2-/-), nous avons obtenu de premiers résultats indiquant que les souris Nlrp6-/- et Aim2-/- présentent une diminution importante de l'inflammation pulmonaire après instillation de BLM ou exposition à l'ozone. La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine de la mort des cellules pulmonaires et de l'inflammation pourraient conduire à l'identification de nouveaux biomarqueurs et/ou cibles thérapeutiques pour le traitement de la fibrose pulmonaire ou de la BPCO. Ce projet de thèse sera dirigé par Isabelle Couillin (Directeur de recherche CNRS), codirigé par Nicolas Riteau et encadré par Aurélie Gombault (Maitre de conférence à l'Université d'Orléans).

Chronic lung diseases, such as idiopathic pulmonary fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), constitute a major public health problem. They are caused by repeated aggression of lung tissue following exposure to particles or pollutants. Damage to lung tissue leads to the release of danger signals, their detection by cellular receptors and the induction of pro-inflammatory programmed cell death (PCDs). These PCDs cause inflammation, remodeling and destruction of lung tissue and loss of lung function following repeated damage. These pathologies are exacerbated by air pollutants such as ozone during pollution peaks. In this thesis project, we will study the mechanisms of pulmonary inflammation leading to these chronic diseases and in particular the role of cellular sensors in the induction of pro-inflammatory PCDs. We aim to analyze in particular the role of innate immunity receptors expressed by lung epithelial cells, such as ''NOD-like receptor 6'' (NLRP6) and ''absent in melanoma 2'' (AIM2), two receptors able to form protein complexes called inflammasomes, in the induction of pro-inflammatory PCDs of epithelial cells. We will use experimental models of these pathologies in mice, such as the model of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) by instillation of bleomycin (BLM) and COPD by exposure to ozone. We will analyse the involvement of pro-inflammatory PCDs such as pyroptosis, necroptosis or others, caused by the instillation of BLM or exposure to ozone. To do this, we will analyze the expression and activation of proteins characteristic of these cell deaths such as caspases and proteins forming pores in the cell membrane such as gasdermins. Using models of acute or chronic exposure of wild-type mice or mice deficient for the Nlrp6 (Nlrp6-/-) or Aim2 (Aim2-/-) genes, we obtained initial results indicating that Nlrp6-/- and Aim2-/- mice exhibit a significant decrease in pulmonary inflammation after instillation of BLM or exposure to ozone. Understanding the molecular and cellular mechanisms underlying pulmonary cell death and inflammation could lead to the identification of new biomarkers and/or therapeutic targets for the treatment of pulmonary fibrosis or COPD.