Hydrogels hybrides polymères/peptides auto-assemblés : vers le développement de biomatériaux intelligents pour l'impression 3D

Hybrid hydrogels composed of polymers and self-assembling peptides: toward the development of smart biomaterials for 3D-printing

• Auteur / Autrice : Isaure Guilleux
• Direction : Florence Agnely, Tristan Giraud
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Physique pharmaceutique
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Polymères

Impression 3D

Peptides auto-assemblés

Matériaux intelligents

Biomatériaux

Hydrogels

Biomaterials

Polymers

Hydrogels

3D printing

Self-assembling peptides

Smart materials

Résumé

Les biomatériaux connaissent un essor considérable avec des avancées dans les domaines de l'ingénierie tissulaire, de la médecine régénérative et des systèmes implantés permettant la délivrance de substances actives. Cet essor est favorisé par l'avènement de nouveaux procédés de fabrication tels la bioimpression 3D, voire 4D. Ces technologies additives permettent la conception et la fabrication d'échafaudages pour l'ingénierie tissulaire, de prothèses ou encore d'implants directement adaptés aux patients, avec une structure complexe et maîtrisée et une fabrication à la demande facilitée. Parmi les matériaux utilisés comme encres ou bioencres, les hydrogels sont très prometteurs en raison de leur versatilité. Ils ont des propriétés mécaniques modulables, sont capables de mimer le microenvironnement de la matrice extra-cellulaire et peuvent présenter un comportement rhéologique adapté à leur mise en forme par bioimpression. Développer des matériaux performants nécessite néanmoins le contrôle très fin de leur processabilité, biocompatibilité, dégradabilité, de leurs propriétés mécaniques, des mécanismes de gélification, de leur structure et de leur dynamique. Le manque de matériaux remplissant ce cahier des charges exigeant est actuellement identifié comme un frein aux applications [1]. C'est dans ce contexte que des hydrogels « intelligents » – c'est-à-dire capables de modifier leurs propriétés en réponse à un changement dans leur environnement (pH, température, sels, lumière, champs électrique, etc…) – présentent un atout certain [2]. Certains polymères ont déjà fait montre de leur intérêt en tant que biomatériaux stimuli-sensibles même si leur modularité reste limitée ainsi que leur effet biologique (bioactivité, adhésion cellulaire, etc…) [3]. Par ailleurs, il existe des peptides pouvant s'auto-assembler de manière supramoléculaire (self-assembling peptides) de manière à former des hydrogels biocompatibles. Certains ont même été proposés dans des applications de culture cellulaire pour, par exemple, promouvoir la survie et la prolifération de cellules neuronales, musculaires ou encore cardio-vasculaires, ou la différenciation de cellules souches [4][5]. Aussi, le caractère supramoléculaire des structures formées procure à ces matériaux une certaine versatilité nécessaire pour la formulation de gels « intelligents ». C'est dans ce cadre que nous proposons de combiner de manière non-covalente au sein d'un même système des peptides capables de s'auto-assembler, et des polymères déjà connus pour leur caractère stimulable et leur intérêt dans le domaine biomédical. Si certains systèmes biopolymères/peptides commencent à émerger dans la littérature avec pour objectif de proposer de nouveaux biomatériaux [6], peu d'études s'attèlent à rechercher le caractère responsif, qui serait pourtant un atout pour développer de nouvelles bioencres [7]. L'objectif de la thèse sera de préparer des hydrogels hybrides formulés à partir de polymères stimuli-sensibles et de peptides afin de combiner/améliorer leurs propriétés respectives. La comparaison de ces gels avec des systèmes ne contenant que l'un ou l'autre des composés permettra ainsi de discerner les indices d'une synergie structurale. La caractérisation et l'analyse de leur structure interne mènera à envisager un autre objectif, plus fondamental, qui sera d'identifier la manière dont peptides et polymères interagissent au sein de formulations multi-composées et de comprendre en quoi la nature chimique de chacune des parties (polarité, hydrophobie, capacité d'interactions supramoléculaires, …) influence l'association. Enfin, l'intérêt de ces formulations comme bioencres sera évalué en examinant leur caractère modulable et stimulable, leur aptitude à être imprimé, leur biocompatibilité et leur capacité à incorporer des cellules modèles tout en préservant leur viabilité.

Biomaterials are enjoying considerable growth, with advances in tissue engineering, regenerative medicine, and implants for delivering active substances. New manufacturing processes such as 3D and even 4D bioprinting significantly contribute to this boom. These additive technologies enable the design and manufacture of scaffolds for tissue engineering, prostheses, and implants well suited to patients, with a complex, controlled structure and easy on-demand manufacturing. Among the materials used as inks or bio-inks, hydrogels are very promising thanks to their versatility. They have adjustable mechanical properties, can mimic the microenvironment of the extra-cellular matrix, and can exhibit rheological behavior suitable for bioprinting. Nevertheless, developing high-performance materials requires precise control of their processability, biocompatibility, degradability, mechanical properties, gelling mechanisms, structure, and dynamics. The lack of materials that meet these demanding specifications is currently identified as a barrier to applications [1]. In this context, smart hydrogels - i.e., capable of modifying their properties in response to a change in their environment (pH, temperature, salts, light, electric fields, etc.) - have a definite advantage [2]. Some polymers have already demonstrated their interest as stimuli-responsive biomaterials, although their tunability and biological effects (bioactivity, cell adhesion, etc.) remain limited [3]. Furthermore, some peptides can self-assemble to form supramolecular biocompatible hydrogels. Some have even been considered for cell culture applications to promote the survival and proliferation of neuronal, muscle, or cardiovascular cells, for example, or the differentiation of stem cells [4][5]. The supramolecular nature of their assemblies gives these materials the versatility required for smart gels. In this context, we propose combining self-assembling peptides and polymers already known for their stimuli-responsive nature and interest in the biomedical field in a single non-covalent system. Although some biopolymer/peptide systems are beginning to emerge in the literature as new biomaterials [6], only a few studies focus on their responsiveness, which would nevertheless be an asset for developing new bio-inks [7]. This thesis project aims to prepare hybrid hydrogels formulated from stimuli-responsive polymers and peptides to combine/improve their respective properties. The comparison of these gels with systems containing only one compound will thus make it possible to discern indications of structural synergy. The characterization and analysis of their internal structure lead to another, more fundamental objective: to identify how peptides and polymers interact and to understand how their chemical nature (polarity, hydrophobicity, capacity for supramolecular interactions, etc.) influences the association. Finally, the value of these formulations as bio-inks will be assessed by examining their tunability and responsiveness, suitability for printing, biocompatibility, and ability to incorporate model cells while preserving their viability.