Control redox de la prolifération des cellules souches neurales : analyse de la signalisation NOX dans la rétine de Xénope, en condition physiologique ou dégénérative

Redox control of neural stem proliferation: an analysis of NOX signalling in the healthy and degenerative Xenopus retina

• Auteur / Autrice : Sofia Mathieu
• Direction : Morgane Locker
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Neurosciences Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Cellules souches & neurogenèse dans la rétine
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Cellules souches neurales

Signalisation

Régénération

Rétine de Xénope

Ros/nox

Transition quiescence-prolifération

Neural stem cells

Quiescence-to-proliferation transition

Regeneration

Ros/nox

Xenopus Retina

Signalling

Résumé

Les espèces réactives de l'oxygène (reactive oxygen species ; ROS) ont longtemps été considérées du point de vue unique de leur toxicité dans les cellules. Le stress oxydant (excès de ROS) est en effet impliqué dans la pathogenèse de diverses maladies dont les pathologies neurodégénératives. À niveau basal, les ROS jouent cependant un rôle crucial dans la signalisation cellulaire, modulant l'activité de diverses protéines, et par là même la régulation fine des réponses adaptatives des cellules à leur environnement. En particulier, l'état redox intracellulaire est apparu comme un mécanisme intrinsèque contrôlant l'auto-renouvellement, la prolifération et la différenciation des cellules souches, en conditions physiologique comme régénérative. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont cependant mal compris. De plus, seules quelques études ont jusqu'à présent abordé la question de la fonction des ROS dans les cellules souches neurales adultes in vivo. Dans ce contexte, la rétine de l'amphibien Xenopus présente de grands avantages car elle est accessible aux investigations in vivo et contient différentes sources de cellules pouvant être mobilisées pour régénérer le tissu rétinien. Celles-ci comprennent des cellules souches rétiniennes continuellement actives, situées dans une niche bien définie appelée la zone marginale ciliaire (ZMC), et les cellules gliales de Müller, qui, en cas de lésion, peuvent se reprogrammer, ré-entrer dans le cycle cellulaire et produire des neurones. Nous avons récemment mis en évidence que la production de ROS dépendante des NADPH oxydases (NOX) est nécessaire pour la transition quiescence-prolifération des cellules souches rétiniennes au sein de la ZMC. Les mécanismes impliqués restent cependant à découvrir. Le premier objectif de ce projet est donc d'identifier la cascade de signalisation agissant en aval des NOX au sein des cellules souches de la ZMC en condition physiologique (OBJECTIF 1). Par ailleurs, nous étudierons également l'impact de la signalisation NOX sur la réponse régénérative des cellules de la ZMC et des cellules gliales de Müller en condition de dégénérescence du tissu rétinien (OBJECTIF 2).

Reactive oxygen species (ROS) were long considered as harmful and detrimental molecules, which, when overproduced, can affect a wide range of cellular functions and sustain the pathogenesis of several diseases. It is now widely accepted that ROS also play physiological roles at basal levels as modulators of key cell behaviors. In particular, the intracellular redox state emerged as an intrinsic regulatory mechanism for stem cell self-renewal, proliferation and differentiation, in both physiological and regenerative conditions. The underlying molecular mechanisms are however poorly understood. In addition, only a few studies have so far addressed the question of ROS function in adult neural stem cells in vivo. In this context, the amphibian retina model holds great advantage as it is accessible to in vivo investigations and contains different sources of neural stem or stem-like cells that can be mobilized to regenerate lost cells. These include continuously active retinal stem cells, that are located in a well-defined niche called the ciliary marginal zone (CMZ), and Müller glial cells, which upon lesion can reprogram, re-enter the cell cycle and produce neurons. We recently discovered that NADPH oxidase (NOX)-dependent ROS production is required for the quiescence-to-proliferation transition of retinal stem cells within the CMZ. How this is achieved however remains to be uncovered. The first objective of this project is thus to gain a deeper understanding of the signalling cascade acting downstream NOX within CMZ stem cells of the healthy retina (AIM 1). Second, we intend to investigate whether and how NOX signalling also regulates the regenerative response of CMZ and Müller glial cells following injury (AIM 2).