TRAITEMENT PAR FX06 POUR LE CONTROLE DE LA FUITE VASCULAIRE POST-ARRET CARDIAQUE : ETUDE PRE-PERMEA

TREATMENT WITH FX06 TO CONTROL VASCULAR LEAKAGE POST-CARDIAC ARREST: PRE-PERMEA STUDY

• Auteur / Autrice : Quentin De roux
• Direction : Renaud Tissier, Nicolas Mongardon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
• Date : Inscription en doctorat le 04/11/2024
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Eq GHALEH - Cardioprotection et pharmacologie des insuffisances coronaires et cardiaques

Mots clés

Mots clés libres

Choc

Fuite capillaire

Arrêt cardiaque

Shock

Vascular leakage

Cardiac arrest

Résumé

L'arrêt cardiaque récupéré (AC) affecte 80 000 patients en France et 8 à 10 millions de personnes dans le monde par an, avec une mortalité supérieure à 90%. Un tiers des décès survient en raison d'un état de choc réfractaire, dont l'un des principales caractéristiques est la fuite vasculaire. L'œdème cérébral post-AC est également un déterminant majeur des lésions cérébrales post-AC. A ce jour, il n'existe pas de traitement pour contrôler ou limiter la fuite vasculaire et l'hyperperméabilité capillaire. Parmi les axes devant être développés, l'étude du FX06 est une des voies prometteuses, s'agissant d'un nouveau médicament. Ce médicament innovant est produit à partir du fragment Bβ15- 42 de la fibrine, qui stabilise les jonctions adhérentes inter-endothéliales. Il est très bien toléré chez l'homme. Son développement initial s'est fait au cours de l'infarctus du myocarde avec une réduction significative de l'œdème et des dommages myocardiques dans un modèle d'infarctus chez la souris. Son effet est intéressant dans l'infarctus du myocarde compliqué d'AC, car il réduit le niveau de fuite vasculaire chez la souris et le porc, avec un effet bénéfique sur la survie et l'état neurologique. En revanche, aucune étude n'a été conduite spécifiquement lors d'AC réfractaire chez l'animal. Par ailleurs, il semble nécessaire d'étudier ces effets spécifiques lors d'une prise en charge par ECMO, qui est fortement susceptible de modifier les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la molécule. L'objectif du projet est donc de définir le schéma thérapeutique optimal d'administration du FX06 et de démontrer ses éventuels bénéfices pour la réduction de la fuite vasculaire post-AC dans un modèle porcin d'AC réfractaire pris en charge par ECMO. Après sédation, anesthésie, mise en place d'une ventilation mécanique invasive et monitorage multi-paramétrique, l'AC sera induit par stimulation ventriculaire, et une période de No-Flow de 15 minutes respectée, durant laquelle une ECMO veino-artérielle sera implantée chirurgicalement par voie fémorale. Après 30 minutes d'ECMO, la reprise d'une activité contractile spontanée (RACS) sera obtenue par défibrillation électrique. Durant les périodes de ECMO et après la RACS, la pression artérielle sera maintenue par administration de noradrénaline jusqu'à 5 μg/kg/min, et un remplissage par Ringer lactate. Dans ce modèle expérimental, les animaux nécessitent un remplissage d'environ 45 ml/kg. Les animaux seront répartis en quatre groupes expérimentaux, recevant le FX06 aux doses de 5, 10 ou 20 mg/kg ou son solvant. Dans les quatre cas, le produit sera administré par voie i.v., au moment du démarrage de l'ECMO. Le critère de jugement principal sera le volume de fluide nécessaire pour maintenir le débit d'ECMO et une pression artérielle moyenne > 60 mmHg. Les critères de jugement secondaires seront les paramètres macro- et micro-hémodynamiques (fractions d'éjection ventriculaire gauche, doses de noradrénaline nécessaires, lactatémie) et débit carotidien/ fonction rénale (diurèse, urée, créatininémie), marqueurs de souffrance hépatique (ASAT, ALAT), œdème des différents organes au sacrifice (poids total/poids sec), analyses histologiques des organes (coloration H&E, immunomarquages CD31 et CD45, quantification des lésions neuronales après marquage par Fluorojade-C18). En considérant une administration moyenne liquidienne de 25±5 ml/kg/h dans le groupe contrôle, 8 animaux par groupe seront nécessaires pour tester l'hypothèse d'une réduction de 30% des besoins en remplissage, pour un risque alpha à 5% et une puissance à 80%. Les expérimentations ont été déjà été approuvées par le comité d'éthique ComEth Anses-EnvA-UPEC (comité n°16) et auront lieu sur le site de l'école vétérinaire d'Alfort (94). Toutes les procédures seront menées conformément aux normes de la Communauté Européenne sur le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire.

Recovered cardiac arrest (CA) affects 80,000 patients in France and 8 to 10 million worldwide every year, with a mortality rate in excess of 90%. A third of deaths are due to refractory shock, one of the main characteristics of which is vascular leakage. Post-CA cerebral edema is also a major determinant of post-CA brain damage. To date, there is no treatment to control or limit vascular leakage and capillary hyperpermeability. Among the avenues to be developed, the study of FX06 is one of the most promising, since it is a new drug. This innovative drug is produced from the Bβ15- 42 fragment of fibrin, which stabilizes inter-endothelial adhesion junctions. It is very well tolerated in humans. Its initial development was in myocardial infarction, with a significant reduction in edema and myocardial damage in a mouse infarction model. Its effect is of interest in myocardial infarction complicated by AC, as it reduces the level of vascular leakage in mice and pigs, with a beneficial effect on survival and neurological status. However, no specific studies have been conducted on refractory AC in animals. Furthermore, it seems necessary to study these specific effects during Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) management, which is highly likely to modify the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the molecule. The aim of the project is therefore to define the optimal therapeutic regimen for FX06 administration, and to demonstrate its potential benefits in reducing post-CA vascular leakage in a porcine model of refractory CA managed by ECMO. After sedation, anesthesia, invasive mechanical ventilation and multi-parametric monitoring, AC will be induced by ventricular pacing, and a 15-minute No-Flow period observed, during which veno-arterial ECMO will be surgically implanted via the femoral route. After 30 minutes of ECMO, resumption of spontaneous contractile activity (RACS) will be achieved by electrical defibrillation. During ECMO and after RACS, blood pressure will be maintained by administration of noradrenaline up to 5 μg/kg/min, and filling with lactated Ringer. In this experimental model, animals require a filling of around 45 ml/kg. Animals will be divided into four experimental groups, receiving FX06 at doses of 5, 10 or 20 mg/kg or its solvent. In all four cases, the product will be administered i.v. at the start of ECMO. The primary endpoint will be the volume of fluid required to maintain ECMO flow and a mean arterial pressure > 60 mmHg. Secondary endpoints will be macro- and micro-hemodynamic parameters (left ventricular ejection fractions, required noradrenaline doses, lactatemia) and carotid flow/renal function (diuresis, urea, creatinine), markers of hepatic distress (ASAT, ALAT), edema of various organs at sacrifice (total weight/dry weight), histological analyses of organs (H&E staining, CD31 and CD45 immunostaining, quantification of neuronal lesions after Fluorojade-C18 labeling). Considering an average fluid administration of 25±5 ml/kg/h in the control group, 8 animals per group will be required to test the hypothesis of a 30% reduction in filling requirements, for an alpha risk of 5% and a power of 80%. The experiments have already been approved by the ComEth Anses-EnvA-UPEC ethics committee (committee no. 16) and will take place at the Alfort Veterinary School (94). All procedures will be carried out in compliance with European Community standards on the care and use of laboratory animals.